Augmentation De La Sphingosine-1-phosphate Chez Les Patients Atteints De Maladie De Fabry Avec Phénotype Non Classique

La maladie de Fabry est une maladie héréditaire du métabolisme (Xq22,1) causée par des variants pathogènes du gène GLA à l’origine d’un déficit enzymatique en alpha-galactosidase A lysosomale. La maladie de Fabry classique se développe lorsque l’activité enzymatique est inférieure à 1 % et cause, entre autre, dans l’ordre chronologique d’apparition, des acroparesthesies douloureuses, un risque d’accident vasculaire cérébral précoce, une néphropathie évoluant vers l’insuffisance rénale terminale, une cardiopathie hypertrophique avec troubles du rythme et de conduction. Un autre phénotype, non-classique, a été décrit chez des patients avec activité enzymatique résiduelle non nulle > 1 % et se caractérise par une cardiopathie hypertrophique quasi-exclusive. La maladie de Fabry pourrait expliquer 1 % des cardiopathies hypertrophiques inexpliquées. Le lysoGb3 est un marqueur plasmatique élevé au cours de la maladie de Fabry, plus élevé chez les hommes que chez les femmes et plus élevé au cours du phénotype classique que du non classique. Cependant, une zone grise demeure ne permettant pas toujours de distinguer les phénotypes. Aussi, le lysoGb3 ne reflète pas l’activité de la maladie. L’absence de corrélation génotype-phénotype certaine ou de biomarqueur discriminant rend difficile la classification phénotypique et la prise en charge des patients pré-symptomatiques. Nous souhaitions étudier l’intérêt du dosage plasmatique de la sphingosine-1-phosphate (S1P) chez les hommes Fabry. Nous avons dosé la S1P chez 41 hommes avec une maladie de Fabry dont vingt de phénotype classique (âge médian 48,1 ans, espace interquartile [IQ : 43,0–59,8]) et 21 de phénotype non-classique (37,6 ans ; [IQ : 29,5–46,1] ; p = 0,003). Les taux de S1P étaient plus élevés chez les patients de phénotype non-classique (médiane 200,3 ng/ml ; [IQ : 189,6–227,9]) que chez les patients classiques (169,4 ng/ml ; [IQ : 121,1–203,3], p = 0,02). Les taux de S1P n’étaient pas corrélés à l’âge des patients, à la durée cumulée de traitement spécifique éventuelle, à la créatinine, au compte leucocytaire ou aux taux de lysoGb3 plasmatiques. Les taux de S1P étaient corrélés à l’épaisseur du septum interventriculaire (SIV) estimé en échocardiographie (r = 0,46 ; p = 0,02 ; n = 24). Les patients avec cardiopathie hypertrophique avaient des taux plus élevés de S1P (200,3 ng/ml [IQ : 189,6–227,9] vs 168,6 [IQ : 126,1–2203,6] ; p = 0,04). L’âge des patients était le seul facteur de risque significatif associé à la cardiopathie hypertrophique en utilisant un modèle de régression logistique multivariée incluant le taux de S1P, l’âge et le phénotype clinique (OR 1,33 ; p < 0,02). Le taux de S1P était positivement associé au phénotype non-classique (OR = 1,05 95 % CI : 1,01–21,10) ; p < 0,03) tandis que le lysoGb3 plasmatique était négativement associé au phénotype non-classique (OR = 0,97 95 %CI : 0,95–0,99 ; p < 0,03). La S1P est donc plus élevée chez les patients non-classiques que chez les patients classiques, indépendamment du lysoGb3. Nous pensons donc que la S1P est associée à la physiopathologie du phénotype non-classique plus qu’à l’existence d’une cardiopathie hypertrophique. Jusqu’à ce jour, la physiopathologie de la maladie de Fabry n’a été comprise qu’au travers une théorie quantitative ne prenant en compte que le degré d’activité enzymatique résiduelle produisant un excès de substrat Gb3 et de son dérivé lysoGb3 réputés pathogènes. Cette théorie quantitative n’explique pas le développement isolé et tardif de la cardiopathie des patients non-classiques avec activité résiduelle plus élevée et lysoGb3 plus bas. Comme le lysoGb3, la S1P a déjà été incriminée dans l’hypertrophie myocardique dans des modèles murins. S’il nécessite confirmation, ce travail ouvre la voie à une prise en charge personnalisée des patients et à de nouvelles pistes thérapeutiques.