Modélisation flexible de la trajectoire du score de qualité de vie dans différentes dimensions avec prise en compte des sorties d’études informatives dans un essai clinique en oncologie

Introduction L'utilisation d'un modèle conjoint est souvent recommandée pour l'analyse de données de qualité de vie relatives à la santé (QdV) en présence de sorties d’étude (« dropouts ») potentiellement informatives. Un modèle conjoint est composé d'un modèle pour la variable longitudinale (score de QdV), tel que le modèle linéaire mixte (MLM), et d'un modèle de survie pour la variable de temps jusqu’à évènement (sortie d’étude), tous deux liés par des effets aléatoires partagés. Cependant, le MLM modélisant le score de QdV au cours du temps suppose généralement une trajectoire linéaire alors que des fluctuations de la QdV sont généralement observées. Notre objectif était de comparer, sur données réelles, une modélisation basée sur une relation de linéarité entre le score de QdV et le temps, et une autre, plus flexible, utilisant des splines. Methodes PRODIGE5/ACCORD17 est un essai clinique randomisé multicentrique de phase 2-3 comparant deux schémas thérapeutiques de radio-chimiothérapie chez 267 patients atteints d'un cancer de l'œsophage inopérable. Cinq dimensions de QdV ont été analysées : état de santé global, fonctionnement physique, fatigue, douleur et dysphagie. L’étude de la complétion des questionnaires a révélé une augmentation des sorties d‘étude au cours du temps (jusqu’à 97% à la dernière visite). Afin de tenir compte de ces « dropouts » potentiellement informatifs (liés à la QdV), deux modèles conjoints ont été utilisés ; supposant une trajectoire de score linéaire ou flexible (basée sur des splines). Ils ont été comparés en termes d'interprétation, représentation graphique et qualité d'ajustement. Resultats Contrairement au modèle supposant une trajectoire linéaire, le modèle basé sur des splines permet une représentation plus fiable et plus précise des scores de QdV au cours du temps. Dans notre application, il a permis de rendre compte d'une évolution différente selon la période (i.e. dégradation/amélioration pendant/après traitement puis stabilité ou légère amélioration au cours du suivi) et le traitement avec des courbes qui se croisent (QdV moins bonne dans le bras expérimental pendant et juste après le traitement mais meilleure durant le suivi). Le modèle basé sur des splines a également permis d'identifier des effets d'interaction bras/temps (trajectoires significativement différentes entre les 2 bras) pour presque toutes les dimensions étudiées (tendance pour la fatigue), ainsi qu'une association significative entre dégradation de l’état de santé global et risque de sortie d’étude. De plus, les résidus de martingale ont suggéré une meilleure qualité d'ajustement du modèle basé sur des splines. Conclusion Les modélisations supposant une relation linéaire entre le critère d'intérêt et les variables continues (QdV au cours du temps) constituent souvent le choix par défaut et les modélisations plus flexibles (polynômes fractionnels/splines) sont peu voire sous-utilisées. Ce travail a illustré l'importance du choix de la forme fonctionnelle lors de l'analyse de la QdV au cours du temps dans un essai clinique. Nous avons montré comment une modélisation de type linéaire peut conduire à des conclusions erronées voire simplistes et en quoi une modélisation flexible donne des résultats plus fiables et plus complets sans pour autant en compliquer l'interprétation. Nous avons également montré qu'une forme fonctionnelle inappropriée peut affecter la validité du modèle ainsi que la significativité statistique.Mots clés  modèle conjoint ; modèle linéaire mixte ; splines ; qualité de vie relative à la santé ; essai clinique en oncologieDéclaration de liens d'intérêts  Les auteurs n'ont pas précisé leurs éventuels liens d'intérêts