TIFA通过NF-κB信号通路调控焦亡对脓毒症急性肾损伤的影响

目的 探讨肿瘤坏死因子受体相关因子相互作用的具有叉形头相关结构域的蛋白(T RAF-interacting protein with FHA domain-containing protein A,TIFA)对肾小管上皮细胞焦亡的影响,以及是否通过核因子-κB(nuclear factor-κB,NF-κB)信号通路发挥作用.方法 收集重症监护病房12对脓毒症和诊断脓毒症后发生急性肾损伤(acute kidney injury,AKI)患者的血液标本,检测2组患者中血肌酐的含量和TIFA的含量.用TIFA siRNA敲低人肾小管上皮细胞中的TIFA,Toll样受体(toll-like receptor,TLR)4及TLR9激动剂刺激肾小管上皮细胞,蛋白质印迹法检测TIFA、Caspase-1、GSDMD表达,JC-1检测线粒体膜电位.采用盲肠结扎穿孔的方法构建脓毒症模型,小鼠腹腔注射TLR4抑制剂,检测小鼠肾脏组织病理、焦亡情况,观察脓毒症小鼠生存率.结果 脓毒症患者发生肾损伤后的尿液中TIFA增高.在肾小管上皮细胞中,敲低TIFA可抑制焦亡相关蛋白Caspase-1、GSDMD表达,减少炎症因子白细胞介素(interleukin,IL)-1β和IL-18产生,降低线粒体膜电位.在脓毒症AKI小鼠中,抑制TLR4信号通路可抑制TIFA和NF-κB,减少炎症因子IL-1β和IL-18产生,改善肾脏病理,提高脓毒症小鼠生存率.结论 在脓毒症AKI中TIFA可能通过抑制NF-κB信号通路降低焦亡发生,靶向TIFA的治疗可能是改善脓毒症AKI的有效方法.