艾司氯胺酮对小鼠抗抑郁作用的机制与海马GABA B受体的关系

目的:评价艾司氯胺酮对小鼠抗抑郁作用的机制与海马γ-氨基丁酸B型受体(GABA BR)的关系。 方法:雄性C57BL/6J(B6)小鼠54只，8周龄，体质量25~30 g，取40只小鼠采用慢性社会挫败应激法建立抑郁模型，造模后第11天时采用社交回避实验筛选出26只抑郁易感小鼠，采用随机数字表法分为2组( n＝13)：抑郁易感组(Sus组)和抑郁易感+艾司氯胺酮组(Sus+S-ket组)；剩余的14只小鼠作为对照组(C组)。造模后第12天开始，Sus+S-ket组连续3 d每天腹腔注射艾司氯胺酮10 mg/kg，C组和Sus组连续3 d每天腹腔注射等容量生理盐水。最后一次腹腔注射后1 h时行旷场实验，记录运动总距离；旷场实验结束后1 d时行强迫游泳实验，记录不动时间；强迫游泳实验结束后1 d时行糖水偏好实验，计算糖水消耗比例。行为学测试结束后1 h时深麻醉下处死小鼠，取海马组织，采用Western blot法检测GABA BR1、GABA BR2、哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)、磷酸化mTOR(p-mTOR)、脑源性神经营养因子(BDNF)、酪氨酸激酶受体B(TrkB)、磷酸化TrkB(p-TrkB)、谷氨酸受体1(GluR1)和突触后致密蛋白95(PSD95)的表达，计算p-mTOR/mTOR比值和p-TrkB/TrkB比值；免疫荧光法检测海马CA1区BDNF荧光强度；高尔基染色法测量海马CA1区树突棘数量。 结果:3组旷场实验运动总距离比较差异无统计学意义( P>0.05)。与C组比较，Sus组强迫游泳不动时间延长，糖水消耗比例降低，海马GABA BR1、GABA BR2、BDNF、GluR1、PSD95表达水平及p-mTOR/mTOR比值和p-TrkB/TrkB比值降低，海马CA1区BDNF荧光强度降低，树突棘数量减少( P<0.05)，Sus+S-ket组上述指标差异无统计学意义( P>0.05)。与Sus组比较，Sus+S-ket组强迫游泳不动时间缩短，糖水消耗比例升高，海马GABA BR1、GABA BR2、BDNF、GluR1、PSD95表达水平及p-mTOR/mTOR比值和p-TrkB/TrkB比值升高，海马CA1区BDNF荧光强度升高，树突棘数量增加( P<0.05)。 结论:艾司氯胺酮对小鼠抗抑郁作用的机制可能与上调海马GABA BR的表达，激活mTOR-BDNF信号通路，改善突触可塑性有关。