神经网络预测模型辅助诊断结直肠癌微卫星状态的研究

背景和目的:微卫星不稳定(MSI)已经成为结直肠癌(CRC)临床诊断、辅助治疗和预后指导的重要生物学标志物.MSI往往伴随DNA错配修复蛋白(dMMR)的缺失.目前错配修复蛋白缺失的诊断主要依靠4种修复蛋白(MLH1、MSH2、MSH6和PMS2)病理免疫组化的结果,而且MSI已经成为CRC免疫治疗重要的生物学标志物.然而MSI精准预测模型和新型特征基因的研究很少.随着人工智能(AI)在医学的发展,精准预测和数据挖掘成为研究的热点.本研究的目的是建立MSI预测的神经网络模型和挖掘新型MSI特征基因.方法:将3个CRC的GEO数据集(GSE39582、GSE29638和GSE75315)作为模型训练集,将1个TCGA CRC数据集作为独立的外部验证集.基于数据集测序数据和芯片数据,使用差异分析,随机森林算法和弹性反向传播算法建立CRC MSI的神经网络预测模型.用K-临近算法(KNN)和支持向量机(SVM)算法建立MSI传统机器学习网络模型.用混淆矩阵,受试者工作特征曲线(ROC)与曲线下面积(AUC)评价模型的预测能力.结果:在训练集中,共纳入787例,其中微卫星高不稳定(MSI-H)111例(14.10％),微卫星低不稳定(MSI-L)/微卫星稳定(MSS)676例(85.90％).在验证集中,TCGA数据集最终纳入389例,其中MSI-H 67例(17.22％),MSI-L/MSS 322例(82.78％).通过差异分析计算出与MSI的相关基因100个,其中上调61个,下调39个.通过差异分析和随机森林算法,筛选出前30个贡献最大的MSI的特征基因.基于MSI相关基因的表达矩阵,建立了基于23个基因表达矩阵的神经网络预测模型.该模型在训练集(敏感度0.993,特异度0.973,诊断符合率0.990,AUC为0.991)和验证集(敏感度0.950,特异度0.828,诊断符合率0.933,AUC为0.922)模型均体现出精准的预测能力.此外,对比神经网络模型和机器学习的其他模型,结果表明神经网络模型在预测MSI方面更加准确.结论:神经网络预测模型结合组织深度测序可以较好地辅助临床医生诊断CRC的MSI状态,为肿瘤免疫治疗方案的选择提供了参考和决策依据.同时,所鉴定的MSI的特征基因为深入研究相关的功能及机制提供了线索和方向.