Patients de réanimation – soins-intensifs et importance du suivi thérapeutique pharmacologique (STP) des béta-lactamines

Il existe une relation concentration-toxicité concernant les principaux antibiotiques à structure béta-lactame. Les effets d’un surdosage en béta-lactamines sont principalement neurotoxiques, néphrotoxiques et hépatotoxiques (Imani S. et al. J Antimicrob Chemother 2017;72:2891–2897). La Pénicilline G servant de référence égale à 100 % d’activité toxique, les principales molécules responsables sont : Céfazoline > Céfépime > Pénicilline G > Ceftazidime > Méropénem > Ceftriaxone > Pipéracilline > Céfotaxime. Le but de ce travail est d’évaluer la fréquence des surdosages en béta-lactamines pour les patients hospitalisés en services de Réanimation et de Soins-Intensifs, du centre hospitalier territorial (CHT) Gaston Bourret de Nouvelle-Calédonie, patients pour la plupart inconscients, dont les troubles neurologiques sont difficilement objectivables en l’absence d’électro-encéphalogramme (pattern caractéristique de décharges semi-périodiques, lentes et généralisées, avec une morphologie tri-phasique s’établissant de 0,5 à 2 Hz), patients en état de choc septique responsable de troubles métaboliques retentissant sur les fonctions rénale et hépatique. Une étude rétrospective des dosages de béta-lactamines effectués au CHT sur une période de 2 ans (2021–2022) a été menée. Au CHT, 99 % des béta-lactamines injectables sont administrées à la seringue électrique, après administration d’une dose bolus. Ce sont des antibiotiques temps-dépendant, la concentration sanguine cible, mesurée à l’état d’équilibre, doit être comprise entre 4 à 8 fois la concentration minimale inhibitrice. Les échantillons sont soumis à une extraction liquide-liquide, en présence de standard interne. Les échantillons sont analysés par UPLC-DAD (Waters® Acquity®) : les molécules sont séparées sur colonne inverse C18 par un gradient d’élution d’apolarité croissante, composé d’un mélange d’acide phosphorique 10 mM et d’acétonitrile, durant 18 minutes. Les résultats sont rendus dans les 12 heures suivant la prescription. L’étude compte 2594 dosages sériques de béta-lactamines répartis comme suit : Céfazoline (4,6 %), Céfépime (7,9 %), Ceftazidime (4,2 %), Méropénem (12,7 %), Ceftriaxone (0,5 %), Pipéracilline (39,2 %), Céfotaxime (27,2 %) et Oxacilline (3,6 %). La Pénicilline G n’a pas été prise en compte dans notre étude car il y a peu de documentation de disponible concernant les zones thérapeutiques. De plus, elle est peu utilisée, au vu de son prix élevé (< 0,01 % des prescriptions). Environ 31 % des dosages réalisés présentaient une concentration sérique dans leur zone thérapeutique respective. L’étude mettait en évidence une forte proportion de sur- et de sous-dosages en antibiotiques (ex. : pour la Céfazoline, 43 % de surdosages > 80 mg/L). Il peut exister cependant un biais, puisque les concentrations cibles utilisées sont celles de la littérature. En fonction de la CMI de la bactérie cible, elles sont susceptibles d’être abaissées. Les patients de Réanimation montrent des propriétés pharmacocinétiques particulières : il s’agit souvent de patients obèses, en état de choc septique ; les clairances rénales sont souvent perturbées et peuvent être augmentées ou, au contraire, diminuées. De plus, les patients bénéficient souvent d’épuration extra-rénale (techniques continues ou discontinues), parfois de circulation extracorporelle de type ECMO, qui peuvent modifier la pharmacocinétique des antibiotiques administrés, de façon non prévisible. Dans notre étude, la proportion des surdosages en béta-lactamines injectables était importante : 29,41 % au total étaient considérés comme étant au-dessus de la zone thérapeutique. Le risque de iatrogénicité qui en découle ne doit absolument pas être négligé. Seule, la réalisation d’un suivi thérapeutique pharmacologique systématique peut permettre d’éviter des atteintes neurologiques possiblement irréversibles. Cette étude a permis aussi de mettre en évidence que 39,63 % des concentrations de béta-lactamines se situaient au-dessous de leur zone thérapeutique. Un STP systématique permettrait, de plus, de limiter les échecs thérapeutiques et de réduire l’émergence de bactéries multirésistantes. Les résultats doivent être rapidement rendus.