α2-AR与右美托咪定作用的关键氨基酸位点及靶向化合物BJLT-9-01药理作用

目的 探究α2A/B/C-AR与右美托咪定(DMED)结合的氨基酸位点,以此为基础,对靶向筛选到的化合物BJLT-9-01与α2-AR的作用位点及药理学作用进行研究.方法 分子对接研究α2A/B/C-AR与DMED结合的氨基酸位点并构建相应突变体,研究突变体对DMED等激动剂作用的影响.对靶向α2-AR筛选到的化合物BJLT-9-01与α2A/B/C-AR的作用位点进行功能研究,通过以小鼠自发活动、翻正反射、转棒实验研究化合物BJLT-9-01药理学活性.结果 α2A-AR的D113,F390,α2B-AR的D92,V93,F387,F388,Y416和α2C-AR的D131,V132,F398和Y402是BJLT-9-01与DMED共同的作用位点.BJLT-9-01在低剂量下可使小鼠自发活动减弱,但高剂量下可使小鼠自发活动增强,并且可以抑制DMED的镇静效应.结论 α2A/B/C-AR与激动剂的结合位点是研究药物作用的结构基础;BJLT-9-01可能是靶向α2-AR的部分激动剂,作用特点与可乐定相似.