5-HT2A受体拮抗剂的筛选与药效学评价

目的 基于一系列新结构化合物筛选高活性5-HT2A受体拮抗剂,开展抗幻觉药效学评价,并与阳性对照药匹莫范色林(pimavanserin)进行比较.方法 ① 初筛:通过5-HT2A-HEK-293细胞磷酸肌醇IP1检测实验和DOM诱导甩头实验筛选出具有5-HT2A受体拮抗活性的化合物.②药效学评价:采用帕金森诱发甩头模型和药物辨别模型进一步评价目标化合物的拮抗活性.结果 ① IP1实验结果表明,26个化合物中5个化合物对5-HT2A受体表现出较强的拮抗活性,且此5个化合物均可完全抑制DOM诱导甩头行为.其中化合物0946在抑制DOM甩头量效研究中表现出最强的拮抗活性,ID50为0.0019 mg·kg-1,活性相比匹莫范色林(ID50为 0.2005 mg·kg-1)提高约100倍.②在帕金森诱发甩头实验中,匹莫范色林的ID50 为0.1491 mg·kg-1,化合物0946的ID50= 0.0024 mg·kg-1,活性提高约60倍;在药物辨别模型中,匹莫范色林3 mg·kg-1 使DOM辨别正确率降至32.54%,0946 0.3 mg·kg-1 使正确率降至7.30%.结论 化合物0946对5-HT2A受体有拮抗作用,受体和整体水平活性均优于阳性对照药匹莫范色林.基于化合物0946有望研发出新的具有抗幻觉效应的精神疾病治疗药物.