Évaluation de l'efficacité du ceftazidime-avibactam seul ou en association dans l'ostéomyélite expérimentale à Klebsiella pneumoniae productrice de carbapénèmases

Le traitement optimal des infections osseuses à entérobactéries productrices de carbapénémases (EPC) est mal défini. Nous avons évalué l'efficacité de la nouvelle bêta-lactamine avec inhibiteur de bêta-lactamase le ceftazidime-avibactam (CAZ-AVI) avec différentes combinaisons dans un modèle expérimental d'ostéomyélite à EPC chez le lapin. KPC-99YC est une souche clinique de Klebsiella pneumoniae présentant une sensibilité intermédiaire au méropénème (CMI=4 mg/L), sensible à la gentamicine, colistine (0,25 mg/L), fosfomycine (3 mg/L) et ceftazidime-avibactam (CAZ-AVI) (1 mg/L). Les courbes de bactéricidie ont été réalisées à 4xCMI. Une ostéomyélite a été induite par injection intra-tibiale d'un agent sclérosant suivi de 2 × 108 UFC/ml. Le traitement antibiotique étant différé à J14 de l'ostéomyélite et administré durant 7 jours, parmi 6 groupes de 12 lapins : témoin, colistine 150 000 UI/kg IM x3/j, CAZ-AVI 100/25 mg/kg SC x3/j seul ou en association avec la colistine, fosfomycine 150 mg/ kg IM x2/j ou gentamicine 30 mg/kg/j IM. A 3 jours de la fin du traitement (J24), les lapins ont été euthanasiés et les os broyés ont été mis en culture afin de quantifier le nombre de bactéries et à la recherche de mutants résistants au CAZ-AVI. In vitro, CAZ-AVI, colistine et gentamicine ont été rapidement bactéricides (<3h). On observe une repousse bactérienne après 3h sous CAZ-AVI + gentamicine et 6h sous CAZ-AVI + colistine, sans émergence de souches résistantes à CAZ-AVI. A noter que l'association CAZ-AVI et fosfomycine n'était pas synergique. In vivo, chez les témoins à J24, la médiane (IQR) de bactéries était de 6 (5,8-6,4) log10 UFC/g d'os. Comparativement, les lapins traités à la colistine avaient des UFC plus faibles (P=0.05), sans stériliser l'os (P=0.99). Le CAZ-AVI en monothérapie a diminué de manière significative la densité bactérienne osseuse à 3,2 (1,4-3,7) log10 UFC/g (P=0.0001) et s'est avéré plus efficace que la colistine (P=0,02), mais il n'a pas permis une stérilisation osseuse par rapport aux témoins (n=4/11). L'association CAZ-AVI et fosfomycine a diminué également de manière significative la densité bactérienne osseuse (P<0.0001), sans stériliser de façon significative l'os par rapport aux témoins (n=4/12). Les associations CAZ-AVI + colistine ou CAZ-AVI + gentamicine réduisaient de façon très significative la densité bactérienne osseuse (P<0.0001) mais ont également permis d'obtenir une stérilisation osseuse significative (73 % et 100 % des lapins, respectivement). Ces combinaisons étaient également plus efficaces que la monothérapie de CAZ-AVI sur la quantité de bactéries dans l'os (p=0.02 et p<0.0001, respectivement). Dans notre modèle, la monothérapie de CAZ-AVI s'est révélée plus efficace que la colistine. L'efficacité de CAZ-AVI en association à la gentamicine ou la colistine était significative sur la capacité de cette combinaison antibiotique à stériliser l'os, dans le traitement expérimental des ostéomyélites à KPC. Aucun lien d'intérêt