So how special is special K? A systematic review and meta-analysis of ketamine for PTSD RCTs

Background: PTSD is a significant mental health problem worldwide. Current evidence-based interventions suffer various limitations. Ketamine is a novel agent that is hoped to be incrementally better than extant interventions.Objective: Several randomized control trials (RCTs) of ketamine interventions for PTSD have now been published. We sought to systematically review and meta-analyse results from these trials to evaluate preliminary evidence for ketamine's incremental benefit above-and-beyond control interventions in PTSD treatment.Results: Omnibus findings from 52 effect sizes extracted across six studies (n = 221) yielded a small advantage for ketamine over control conditions at reducing PTSD symptoms (g = 0.27, 95% CI = 0.03, 0.51). However, bias-correction estimates attenuated this effect (adjusted g = 0.20, 95%, CI = -0.08, 0.48). Bias estimates indicated smaller studies reported larger effect sizes favouring ketamine. The only consistent timepoint assessed across RCTs was 24-hours post-initial infusion. Effects at 24-hours post-initial infusion suggest ketamine has a small relative advantage over controls (g = 0.35, 95% CI = 0.06, 0.64). Post-hoc analyses at 24-hours post-initial infusion indicated that ketamine was significantly better than passive controls (g = 0.44, 95% CI = 0.03, 0.85), but not active controls (g = 0.24, 95% CI = -0.30, 0.78). Comparisons one-week into intervention suggested no meaningful group differences (g = 0.24, 95% CI = 0.00, 0.48). No significant differences were evident for RCTs that examined effects two-weeks post initial infusion (g = 0.17, 95% CI = -0.10, 0.44).Conclusions: Altogether, ketamine-for-PTSD RCTs reveal a nominal initial therapeutic advantage relative to controls. However, bias and heterogeneity appear problematic. While rapid acting effects were observed, all control agents (including saline) also evidenced rapid acting effects. We argue blind penetration to be a serious concern, and that placebo is the likely mechanism behind reported therapeutic effects. We systematically reviewed and meta-analysed all randomized control trials of ketamine intervention for PTSD.While ketamine was associated with a reduction in symptoms, the effect was generally not stronger than control conditions.By two-weeks post-initial infusion, no meaningful differences are evident between ketamine and controls. Antecedentes: El TEPT es un importante problema de salud mental en todo el mundo. Las intervenciones actuales basadas en la evidencia adolecen de varias limitaciones. La ketamina es un agente novedoso que se espera sea cada vez mejor que las intervenciones existentes.Objetivo: Varios estudios controlados aleatorizados (ECAs) de intervenciones con ketamina para TEPT han sido actualmente publicados. Intentamos hacer una revision y metanalisis sistematico de los los resultados de estos estudios para evaluar la evidencia preliminar del beneficio incremental de la ketamina por sobre y mas alla de las intervenciones de control en el tratamiento del TEPT.Resultados: Los resultados generales de 52 tamanos del efecto extraidos entre seis estudios (n = 221) arrojaron una pequena ventaja para la ketamina sobre las condiciones de control en la reduccion de sintomas de TEPT (g = 0.27, 95% IC = 0.03, 0.51). Sin embardo, las estimaciones de correccion de sesgo atenuaron este efecto (g ajustado = 0.20, 95% IC = 0.08, 0.48). Las estimaciones de heterogeneidad indicaron que estudios mas pequenos informaron tamanos de efecto mas grande favoreciendo a la ketamina. El unico momento consistente evaluado en los ECAs fue a las 24 hrs post infusion inicial. Los efectos a las 24 horas post infusion inicial sugieren que la ketamina tiene una pequena ventaja relativa sobre los controles (g = 0.35, 95% IC = 0.06, 0.64). Los analisis post-hoc a las 24 horas post infusion inicial indicaron que la ketamina fue significativamente mejor que los controles pasivos (g = 0.44, 95% IC = 0.03, 0.85), pero no con los controles activos (g = 0.24, 95% IC = 0.30, 0.78). Las comparaciones una semana despues de la intervencion sugirieron que no habia diferencias significativas entre los grupos (g = 0.24, 95% IC = 0.00, 0.48). No hubo diferencias significativas evidentes para los ECAs que examinaron los efectos dos semanas despues de la infusion inicial (g = 0.17, 95% IC = 0.10, 0.44).Conclusiones: En conjunto, los ECAs de ketamina para el TEPT revelan una ventaja terapeutica inicial nominal en relacion con los controles. Sin embargo, los sesgos y la heterogeneidad parecen ser problematicos. Si bien se observaron efectos de accion rapida, todos los agentes de control (incluyendo solucion salina) tambien evidenciaron efectos de accion rapida. Argumentamos que la penetracion ciega es una preocupacion seria y el placebo es el mecanismo probable detras de los efectos terapeuticos reportados.