Eficácia e segurança de longo prazo da inclisirana em pacientes de alto risco cardiovascular e ldl-colesterol elevado (orion-3): resultados da extensão aberta de 4 anos dos estudos orion-1 e orion-3

A redução dos níveis de LDL-colesterol (LDL-c) é prática muito bem estabelecida, segura e efetiva para redução do risco de doença aterosclerótica cardiovascular (DASCV). Sob tratamento com estatinas em monoterapia, apenas 20–40% dos pacientes de muito alto risco alcançam as novas metas de LDL-c <55 mg/dL, o que significa que aqueles que estão fora das metas não apenas precisam receber terapias adicionais, mas também manter adesão ao tratamento. A inclisirana é um pequeno RNA interferente (si-RNA) de fita dupla que suprime a tradução da PCSK9 no fígado e com isso reduz as concentrações circulantes de LDL-c. O estudo ORION-3 avaliou pela primeira vez a durabilidade do efeito de longo prazo e a segurança de uma terapia baseada em si-RNA, promovendo reduções significativas de LDL-c com um esquema posológico conveniente. Métodos: Os pacientes foram oriundos do estudo ORION-1 para definição de doses e esquemas terapêuticos e, aqueles que concordaram, participaram da fase de extensão aberta. O grupo que recebeu apenas inclisirana (100 mg, 200 mg, ou 300 mg em duas doses ou 200 mg, 300 mg, ou 500 mg em dose única) no ORION-1 passou a receber 300 mg de inclisirana sódica (equivalente a 284 mg de inclisirana) por via subcutânea duas vezes ao ano durante todo o ORION-3 (braço inclisirana apenas). Os pacientes que receberam placebo no ORION-1 passaram a receber 140 mg de evolocumabe por via subcutânea (a cada duas semanas) por até um ano e então foram transicionados para 300 mg de inclisirana sódica(equivalente a 284 mg de inclisirana) pelo período restante do estudo (switching arm), com troca em estágios (dia 336, dose final de evolocumabe; dia 360, primeira dose de inclisirana) ou troca concorrente (dia 360, dose final de evolocumabe e primeira dose de inclisirana na visita clínica). Resultados: A inclisirana administrada duas vezes ao ano promoveu redução sustentada das concentrações de PCSK9 circulante de 76,4%, resultando em redução de LDL-c de 47,5%, e as reduções foram semelhantes nos dois braços do estudo. Já o evolocumabe promoveu redução de 61% no LDL-c, porém com duas injeções mensais. O estudo ORION-3 confirmou ainda a durabilidade da re-dução de outros lípides e lipoproteínas aterogênicas como o não-HDL-colesterol e a apo B ao longo de 4 anos. Conclusão: Este estudo de extensão de longo prazo mostra que duas injeções ao ano de um pequeno RNA interferente com alvo na síntese hepática de PCSK9 é uma opção terapêutica possível para obter redução sustentada do LDL-colester