Recherche De Biomarqueurs Pour Caractériser L’activité Du CYP2D6 Par Métabolomique Non Ciblée : De L’inconnu Vers Des Composés Dérivés De La Solanidine

ObjectifsLa métabolomique s’est révélée être un outil précieux, notamment dans la recherche de biomarqueurs en médecine de précision afin de prédire et/ou refléter l’efficacité et la toxicité des médicaments. Dans ce contexte, un intérêt particulier a été consacré au cytochrome 2D6 (CYP2D6), une enzyme responsable du métabolisme de 20–25 % des médicaments couramment utilisés. Le CYP2D6 présente un degré élevé de variabilité intra- et inter-individuelle dans le métabolisme des médicaments, ce qui peut avoir un impact considérable sur la réponse à un traitement médicamenteux.MéthodeDeux études cliniques ayant utilisé une approche par métabolomique non ciblée dans un but d’identifier de nouveaux marqueurs pour prédire l’activité du CYP2D6 seront présentées dans cet exposé [Tay-Sontheimer J. et al. Pharmacogenomics 2014;15(16):1947-62], [Magliocco G, et al. Br J Pharmacol 2021;178(23):4708-4725]. L’utilisation d’outils computationnels disponibles sur le logiciel SIRIUS, tels que CANOPUS, pour aider à l’identification structurelle de composés inconnus sera aussi abordée [Dührkop K et al. Nat Biotechnol 2020;39:462–471]. Une étude ayant réussi à isoler et purifier l’un de ces composés par chromatographie préparative, ainsi qu’à l’identifier par résonance magnétique nucléaire (RMN) sera également décrite [Behrle AC et al. Drug Metab Dispos 2022;50(10):1342-1351].RésultatsEn 2014, l’analyse d’échantillons d’urine de sujets pédiatriques (n=189) par Tay-Sontheimer et al. a permis de découvrir qu’un composé avec un m/z de 444.3102 (M444) était significativement associé au phénotype du CYP26 déterminé à l’aide du ratio urinaire dextrométhorpane/dextrorphane (RUDEM/DOR). Plus particulièrement, M444 était capable de discriminer les métaboliseurs lents pour le CYP2D6, des autres phénotypes. De plus, M444 était significativement diminué chez dix sujets adultes après prise de fluoxétine, un inhibiteur du CYP2D6, pendant deux semaines par rapport à la session contrôle. En 2021, Magliocco et al. ont mis en évidence, en plus du M444, deux autres molécules (M416 et M432) qui étaient significativement diminuées chez 43 volontaires sains après prise de paroxétine, un inhibiteur du CYP2D6, pendant sept jours par rapport à la session contrôle. Ces composés étaient aussi significativement réduits chez les métaboliseurs classifiés comme lents après génotypage par rapport au métaboliseurs rapides et ultrarapides. Des corrélations significatives ont également été observées entre ces molécules et le RUDEM/DOR. Grâce à CANOPUS, un outil utilisant le deep neural network pour prédire la classe de composés inconnus à partir de données de spectrométrie de masse, il a été démontré que ces trois composés étaient des dérivés de la solanidine, un alcaloïde stéroïdique issu de la pomme de terre. À l’aide d’expériences in vitro utilisant des enzymes recombinantes, il a également été démontré que la solanidine était un substrat du CYP2D6 ainsi qu’un précurseur des trois métabolites découverts par métabolomique. En 2022, Berhle et al. sont parvenus à élucider complètement la structure du métabolite M444 après isolation/purification et identification par RMN. Il s’agit de l’acide 3,4-seco-solanidine-3,4-dioïque.ConclusionL’utilisation de la métabolomique a permis d’identifier la solanidine et ses métabolites comme marqueurs prometteurs pour caractériser l’activité du CYP2D6. D’autres études, notamment en psychopharmacologie, ont depuis été publiées et démontrent le potentiel de ces marqueurs diététiques en médecine personnalisée pour prédire la pharmacocinétique de médicaments métabolisés par le CYP2D6. L’utilisation de tels marqueurs pourrait également s’étendre en toxicologie forensique afin de mieux interpréter et comprendre certains cas complexes d’intoxication.Jusqu’à présent, uniquement des études rétrospectives ont été réalisées pour la mesure du ratio métabolique solanidine sur ses métabolites. Des études prospectives seraient également nécessaires afin d’augmenter le niveau de preuve de ces marqueurs quant à leur faisabilité et répondre à certaines informations manquantes comme l’évaluation de la variabilité intra- et inter-journalière de ces composés, ou la détermination des demi-vies de la solanidine et de ses métabolites.