这一方法基于检测血样中的肿瘤源性 DNA（即液体活检），也就意味着对肺癌高危人群的筛查，做到了早期且无创。

传统的肺癌筛查，一般推荐高危群体做 CT 扫描，这种模式已被证明能减少肺癌相关死亡。不过，由于费用高、筛查项目少以及对假阳性的担忧，这种筛查的使用度并不高。即使在美国，也仅有约 5% 符合条件的个体会通过 CT 扫描进行肺癌筛查。

而基于液体活检技术的血液检测，是一种当前颇受欢迎的癌症新型检测方法，但大部分液体活检的适用对象，往往是癌症晚期患者，毕竟这些群体的血液中比早期患者拥有更高水平的肿瘤相关 DNA 标记。

在 Nature 今天发表的最新论文中，来自斯坦福大学的 Maximilian Diehn 及其同事，优化了一种现有的评估循环肿瘤 DNA（ctDNA）的测序方法。

他们改善了 DNA 的提取，鉴定出有望作为有效疾病标记的变化。研究人员用该方法表明，尽管 ctDNA 在早期肺癌患者体内水平很低，却是一个很有力的预后指标。

研究人员随后用这些数据改进了一种机器学习方法，将其用来预测血样中存在的肺癌源性 DNA。在由 104 例早期非小细胞肺癌患者和 56 例匹配对照组成的初期样本中，这种方法可以区分早期肺癌患者与风险匹配的对照；在另一个由 46 例病例和 48 例对照组成的独立验证队列中，研究人员确认了以上结果。

备受关注的液体活检

近几年，癌症液体活检的表现格外引人关注。作为体外诊断的一个分支，液体活检可以通过非侵入性取样降低检测危害，而且高效准确，性价比高。

即使没有进行治疗，癌细胞也会在正常情况下不断分裂和死亡。当癌细胞死亡时，它们将 DNA 碎片释放到血液中，学会阅读这些信息，可以使临床医生快速、无创地监测肿瘤的存在和大小，患者对治疗的反应以及肿瘤面对治疗时随着时间的发展变化。

目前，液体活检的检测对象有循环肿瘤细胞（CTCs），循环肿瘤 DNA（ctDNA），循环 RNA（circulating RNA）和外泌体。其中，ctDNA 因研究前景广阔，受到越来越多的关注。ctDNA（circulating tumor DNA）是游离 DNA（cell-free DNA，cfDNA）中的一类，带有特征性标记，可通过高通量测序技术实现对它的定性、定量和追踪。

目前已发现的 ctDNA 特征性标记包括位点突变、核小体占有率及甲基化修饰差异，可根据这些指标的差异进行肿瘤的早期诊断、动态监测肿瘤的发生发展及疗效、耐药检测、复发风险评估和预后预测等。

美国斯坦福大学 Maximilian Diehn 教授曾表示，ctDNA 不仅可以诊断实体肿瘤，而且能够监测治疗反应以及探查微小残留病灶、靶向治疗耐药突变，可能是优选的无创肿瘤筛查方法。“这一领域令人兴奋的事件之一是，循环肿瘤 DNA 可以应用于许多不同的临床情况。”

分子技术与机器学习的结合

在这项最新研究中，研究人员介绍了一种通过深度测序 (CAPP-Seq) 来分析循环肿瘤 DNA 的方法，从而更好地实现癌症早期筛查和个性化分析。

研究人员发现，尽管早期肺癌的 ctDNA 水平很低，但在大多数患者接受治疗之前，ctDNA 就已经存在，而且它的存在具有很强的预后意义。

Maximilian Diehn 和 Ash Alizadeh 领导的团队进行了本次研究

研究人员还发现，肺癌患者游离 DNA (cfDNA) 的大多数体细胞突变，反映的是克隆性造血突变（突变来自于白细胞），并且是非复发性的。与肿瘤衍生突变相比，克隆造血突变发生在较长的 cfDNA 片段上，并且缺乏与吸烟相关的突变特征。

将这些发现与其他分子特征结合起来，研究人员开发并前瞻性地验证了一种被称为 “血浆中肺癌可能性”(lung cancer likelihood in plasma, lung - clip) 的机器学习算法，可以很好地将早期肺癌患者与风险匹配对照组区分开来。

血浆中肺癌可能性 (Lung-CLiP) 的原理图

研究人员表示，这种非侵入性的肺癌筛查方法，将改进的分子技术与机器学习相结合，以检测血液样本中肺癌细胞来源的 cfDNA 的存在，可以实现使用血浆检测出相当一部分早期肺癌。

而且不同于以往试图开发泛癌种筛查分析的液体活检研究，研究人员这次把重点放在了非小细胞肺癌上，利用肺癌特有的特征，来降低了未被识别的混杂因素对检测结果的影响。

此外，不像以前的研究没有进行验证或使用对照队列交叉验证，钙研究使用独立验证，避免了模型过度拟合导致结果过于乐观的可能。

研究人员认为，Lung-CLiP 的一个潜在应用是作为一种高风险人群的初步筛查，阳性的患者可以进一步检测确诊，这可能会增加每年进行肺癌筛查的人数，从而拯救更多的生命。

论文标题：

Integrating genomic features for noninvasive early lung cancer detection

论文摘要：

Radiologic screening of high-risk adults reduces lung-cancer-related mortality^1,2; however, a small minority of eligible individuals undergo such screening in the United States^3,4. The availability of blood-based tests could increase screening uptake. Here we introduce improvements to cancer personalized profiling by deep sequencing (CAPP-Seq)⁵, a method for the analysis of circulating tumour DNA (ctDNA), to better facilitate screening applications. We show that, although levels are very low in early-stage lung cancers, ctDNA is present prior to treatment in most patients and its presence is strongly prognostic. We also find that the majority of somatic mutations in the cell-free DNA (cfDNA) of patients with lung cancer and of risk-matched controls reflect clonal haematopoiesis and are non-recurrent. Compared with tumour-derived mutations, clonal haematopoiesis mutations occur on longer cfDNA fragments and lack mutational signatures that are associated with tobacco smoking. Integrating these findings with other molecular features, we develop and prospectively validate a machine-learning method termed ‘lung cancer likelihood in plasma’ (Lung-CLiP), which can robustly discriminate early-stage lung cancer patients from risk-matched controls. This approach achieves performance similar to that of tumour-informed ctDNA detection and enables tuning of assay specificity in order to facilitate distinct clinical applications. Our findings establish the potential of cfDNA for lung cancer screening and highlight the importance of risk-matching cases and controls in cfDNA-based screening studies.

论文地址：

https://doi.org/10.1038/s41586-020-2140-0

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