郭国骥团队对中国汉族供体的 60 种人体组织类型的 50 多万个单细胞的 RNA 进行了测序，包括成人组织和胎儿组织。利用这些数据，可以比较分析不同器官的细胞类型，为了解单个细胞发育期间的基因表达差异提供线索。

通过将他们所得的数据和小鼠器官的类似数据进行比较，揭示了基因表达的保守模式。研究人员指出，这项研究存在的一点局限是每种组织的细胞样本体量不大，但是对人体细胞类型的描述是迄今为止最全面的。这项研究，所得数据也为国际上一直努力想要完成的人类细胞图谱项目做出重要贡献。

首个人类细胞图谱

细胞是生命的基本单位。在过去的数百年时间里，科学家主要利用显微镜和流式分析等技术，依靠若干表型特征对自然界里不同物种的细胞进行分类和鉴定。这些表型特征的选取往往引入了较多的主观偏见。

人体细胞均携带同样的基础遗传信息，但是它们表达的基因大相径庭，而细胞所表达的基因定义了该细胞的功能。人体的单细胞基因表达图谱有望帮助我们理解这些细胞的功能以及影响细胞活动的因素。

单细胞测序技术的出现对这一传统的细胞认知体系带来了革命性的变化，并能够对单个细胞内高丰度的基因转录物质进行无差别的分析，从而建立一个普适性的细胞分类系统。

从 2017 年起，来自世界各国的科学家汇集生物学、医学、计算机、工程学等多学科力量，开始了一项雄心勃勃的计划：构建“人类细胞图谱”（Human Cell Atlas）。

浙江大学医学院干细胞与再生医学中心郭国骥团队致力于单细胞测序领域的相关研究，自主研发了 Microwell-seq 高通量单细胞分析平台，并于 2018 年在 CELL 发表了首个小鼠细胞图谱。

郭国骥团队

在此基础之上，郭国骥团队对 60 种人体组织样品和 7 种细胞培养样品进行了Microwell-seq高通量单细胞测序分析，系统性地绘制了跨越胚胎和成年两个时期，涵盖八大系统的完整人体单细胞基因表达及细胞类型图谱。

人类细胞的秘密

郭国骥介绍说，“这项工作概括地说就是人体细胞数字化。我们能用数字矩阵描述每一个细胞的特征，并对它们进行系统性的分类。我们定义了许多之前未知的细胞种类，还发现了一些特殊的表达模式。”

该研究充分利用 Microwell-seq 成本低廉，双细胞污染率低和细胞普适性广等优势，建立了 70 多万个单细胞的转录组数据库，鉴定了人体 100 余种细胞大类和 800 余种细胞亚类。基于该数据库，团队开发了 scHCL 单细胞比对系统用于人体细胞类型的识别，并搭建了人类细胞蓝图网站http://bis.zju.edu.cn/HCL/（国家基因库镜像https://db.cngb.org/HCL/）。

单细胞水平的人类细胞图谱

通过这张图谱，团队发现，多种成人的上皮、内皮和基质细胞在组织中似乎扮演着免疫细胞的角色。“趋化因子阳性上皮细胞、抗原呈递阳性内皮细胞和白介素阳性成纤维细胞广泛地分布在成体的各种组织器官之中，并在分类上独立于传统的上皮、内皮、基质和免疫细胞。这些非专职的免疫细胞也在兼职干着免疫的活。我们认为成年人非免疫细胞的广泛免疫激活是人体区域免疫的一种重要调节机制。”

此外，通过跨时期、跨组织和跨物种的细胞图谱分析，团队揭示了一个普适性的哺乳动物细胞命运决定机制：干细胞和祖细胞的转录状态混杂且随机，而分化和成熟细胞的转录状态就变得分明且稳定，也就是说，细胞分化经历了一个从混乱到有序的发展过程。

总体而言，该研究首次从单细胞水平上全面分析了胚胎和成年时期的人体细胞种类，研究数据将成为探索细胞命运决定机制的资源宝库，研究方法将对人体正常与疾病细胞状态的鉴定带来深远影响。

郭国骥教授

郭国骥教授表示，“我们的工作在测序深度上存在一定局限性，但是在跨组织和跨物种的数据可比性上有较大优势。完美版的人类细胞图谱还应该整合空间信息，多组学数据和人群分析，这需要全世界科学家的共同努力。”

参考资料：

https://nature.com/articles/s41586-020-2157-4

http://bms.zju.edu.cn/redir.php?catalog_id=110272&object_id=118542

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