细菌模板合成“纳米纺锤”用于谷胱甘肽检测和肿瘤特异性化疗/化学动力学治疗|东南大学吴富根教授课题组新进展 - 热点 - 科研解读

细菌模板合成“纳米纺锤”用于谷胱甘肽检测和肿瘤特异性化疗/化学动力学治疗|东南大学吴富根教授课题组新进展

作者: Research编辑部

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时间: 2020-05-20 07:20

关键词: 纳米材料，生物合成法，高猛酸盐还原法，肿瘤微环境，氧化锰纳米材料

东南大学吴富根教授课题组报道了一种细菌模板合成的多功能“纳米纺锤”，实现了谷胱甘肽检测和增强的肿瘤特异性化疗及化学动力学治疗，相关成果以“Bacterial Template Synthesis of Multifunctional Nanospindles for Glutathione Detection and Enhanced Cancer-Specific Chemo-Chemodynamic Therapy”为题发表在Research上。

（本文经授权转载自“Research科学研究”微信公众号）

论文地址：

https://spj.sciencemag.org/research/2020/9301215/

研究背景

在纳米技术领域，主要有三种制备纳米颗粒的方法：物理、化学和生物方法。与前两种传统方法相比，利用生物体合成纳米颗粒的过程其条件温和且成本较低，并且该过程合成的纳米颗粒常常表现出更好的生物相容性和稳定性。目前，很多生物体都已经被成功地用于制备各种类型的含金属纳米材料。细菌作为最重要的生物之一，由于其简单的培养条件和快速的繁殖能力，被认为是优异的可用于制备纳米材料的生物还原工厂。

另外，氧化锰（MnO_x）纳米材料由于其独特的肿瘤微环境响应特性而被广泛地用于癌症特异性治疗的研究。其主要制备方法包括：热分解法、剥离法、吸附氧化法、水热/溶剂热法和高锰酸盐还原法。其中，高锰酸盐还原法更加快速简便，且合成的纳米材料表现出更好的水分散性。

因此，将具有多种优势的生物合成法与高锰酸盐还原法相结合，可以为构建肿瘤微环境响应的多功能纳米平台提供新的思路。

研究进展

受高锰酸钾消毒过程的启发，吴富根教授团队引入细菌作为生物模板和还原剂，制备了一种新型的肿瘤微环境响应的氧化锰纳米材料。该工作以大肠杆菌作为模板和还原剂，在室温条件下通过探头超声与高锰酸钾溶液反应，得到纺锤形貌的氧化锰纳米载体（EM NSs）。该纳米平台可通过静电和疏水相互作用有效地负载常用的化疗药物阿霉素（DOX，得到EMD NSs），用于谷胱甘肽（GSH）检测和化疗/化学动力学治疗（图1）。

图1 肿瘤微环境响应的EMD NSs的制备流程及其在GSH检测和化疗/化学动力学治疗中的应用

该EMD NSs具有如下优势：

（1）DOX不仅作为化疗药物发挥抗癌作用，同时也可作为荧光探针实现诊疗可视化。当负载于EM NSs时，DOX的荧光发生猝灭，其抗癌性质也被抑制。然而，由于EM NSs对GSH的特异性响应性质，EMD NSs在高GSH环境中会解离从而释放出DOX并重新恢复其荧光性质和抗癌活性。基于EMD NSs表现出的GSH响应的“off–on”荧光性质，EMD NSs可实现灵敏的GSH荧光检测（检测范围和检测限分别为0–200 μM和0.28 μM）。再加上肿瘤微环境的高GSH水平，EMD NSs还可用于癌细胞/正常细胞差别成像和肿瘤特异性治疗。

（2）高浓度GSH触发的DOX释放和GSH还原氧化锰所产生的Mn²⁺可分别用于荧光和T1磁共振成像，有望辅助实现癌症的精准治疗。

图2 EMD NSs对GSH的荧光响应可用于GSH检测

（3）Mn²⁺在癌细胞内能够进行传递并引发类Fenton反应（该Mn²⁺介导的类Fenton反应可能需要癌细胞内部的碳酸氢根离子的协助才能发生），产生对癌细胞具有杀伤作用的羟基自由基，从而达到化学动力学治疗效果，并且该治疗效果在GSH被EMD NSs消耗的情况下被进一步增强。

图3 EMD NSs对过氧化氢分解产氧作用、GSH响应的Mn²⁺释放用于增强T1核磁共振成像和类Fenton反应、GSH响应的DOX释放用于特异性癌细胞成像

（4）载体EM NSs能够触发肿瘤区域高含量的过氧化氢分解产氧，改善肿瘤区域的乏氧环境，抑制P-糖蛋白的表达，进而克服与乏氧相关的癌细胞耐药性。

图4 EMD NSs对癌细胞的特异性杀伤

（5）在小鼠实验中，EMD NSs被证明不仅可以有效消除原发性肿瘤，而且可以抑制肿瘤转移。

图5 EMD NSs对小鼠原发性肿瘤和转移瘤的抑制作用

未来展望

这项工作提出了一种用细菌合成氧化锰纳米材料的策略，为多功能的肿瘤微环境响应的纳米平台的构建提供了新的思路。此外，该平台中的DOX可以被其他小分子药物（如光敏剂、光热分子、化疗试剂及免疫调节药物等）替代，因此该EM NSs能够作为一种具有一定普适性的肿瘤微环境响应的多功能载体，预期其将在药物递送和疾病治疗方面发挥重要作用。

作者简介

吴富根现任东南大学生物科学与医学工程学院/生物电子学国家重点实验室教授、博士生导师。研究方向为荧光分析和纳米药物。已发表论文130余篇，其中以通讯/第一作者发表Research，J. Am. Chem. Soc.，Nano Lett.，ACS Nano，Adv. Funct. Mater.，Chem. Sci.，Chem. Mater.，Small，Biomaterials和Nanoscale Horiz.等论文96篇，获授权中国发明专利27项。课题组网页：https://www.x-mol.com/groups/wu_fugen。