Histopathological assessment of melanocytic proliferations remains the gold standard for their correct classification. The most recent 5th edition of the World Health Organization (WHO) classification of melanocytic tumours incorporates cumulative sun damage and, in particular, molecular genetic changes to achieve this task, and recognizes nine different genetic pathways leading to melanoma development. Melanoma is therefore not a single disease genetically, but rather represents nine different well-defined clinicopathological entities that differ in terms of biological behaviour and their response to various treatment modalities. In this article, genetic pathways in the development of cutaneous melanoma are reviewed, and practical recommendations for pathologists with regards to molecular testing are provided.
BACKGROUND:The incidence of melanoma is increasing, accounting for the majority of deaths related to skin cancer. The TNM classification has served as the foundation for staging and treatment decisions for decades. OBJECTIVES:This review critically analyzes the historical development of the TNM classification of melanoma and systematically outlines its limitations in the context of current molecular pathological findings. MATERIALS AND METHODS:A narrative literature review was conducted considering AJCC editions 1-8 and current studies on prognostic biomarkers, gene expression profiles, and circulating tumor DNA. RESULTS:The TNM classification shows significant limitations: some stage III patients have a more favorable prognosis than stage II patients, biologically distinct melanoma subtypes are not adequately considered, and immunological parameters and mitotic rate are absent from the current edition. Gene expression profiling and circulating tumor DNA analyses enable more precise risk stratification than purely clinicopathological parameters. CONCLUSIONS:Integration of molecular and immunological biomarkers into future classification systems is necessary to enable individualized therapeutic decision-making.
Das Melanom zeigt eine steigende Inzidenz und ist für den Großteil der hautkrebsassoziierten Mortalität verantwortlich. Die TNM-Klassifikation ist seit Jahrzehnten die Grundlage der Stadieneinteilung und der daraus abgeleiteten Therapieentscheidungen. Die Arbeit beinhaltet eine kritische Analyse der historischen Entwicklung der TNM-Klassifikation des Melanoms sowie die systematische Darstellung ihrer Limitationen im Kontext aktueller molekularpathologischer Erkenntnisse. Es erfolgte eine narrative Literaturübersicht unter Berücksichtigung der AJCC-Editionen 1 bis 8 sowie aktueller Studien zu prognostischen Biomarkern, Genexpressionsprofilen und zirkulierender Tumor-DNA. Die TNM-Klassifikation weist erhebliche Limitationen auf: Stadium-III-Patienten zeigen teils eine günstigere Prognose als Stadium-II-Patienten, biologisch distinkte Melanomsubtypen werden nicht adäquat berücksichtigt, immunologische Parameter und die Mitoserate fehlen in der aktuellen Auflage. Genexpressionstests und zirkulierende Tumor-DNA-Analysen ermöglichen eine präzisere Risikostratifizierung als rein klinisch-pathologische Parameter. Eine Integration molekularer und immunologischer Biomarker in zukünftige Klassifikationssysteme ist notwendig, um eine individualisierte Therapiesteuerung zu ermöglichen.
Mit zunehmendem Einsatz moderner Next-Generation-Sequenzierungs(NGS)-Technologien in der molekularpathologischen Routinediagnostik steigt der Anteil von Krebsfällen mit definitivem oder wahrscheinlich hereditärem Hintergrund stetig an. Aktuell geht man davon aus, dass ca. 5–10
The availability of comparable epidemiological data on malignant tumours remains limited due to heterogeneous classification systems, divergent reference frameworks, and inconsistent case definitions. Incomplete data collection and an often biased focus on specific subtypes also impair the representativeness of the results. These methodological discrepancies make it difficult to perform a reliable cross-source analysis of tumour frequencies. This study aims to evaluate extensive cancer registry data to enable epidemiological comparisons across locations and to support differential diagnostic decisions by including age, gender, and line differentiation. Data from the Surveillance, Epidemiology, and End Results (SEER) program (2000–2019, n = 12,809,525) and the German Centre for Cancer Registry Data (ZfKD; 2000–2019, n = 9,754,219) were merged. Tumours were classified according to ICD O 3.2. Incomplete and nonspecific datasets were removed and the remaining data visualised. The processed datasets were made available both online and as offline downloads, enabling an aggregated overview based on grouped ICD-O‑3.2 codes as well as a differentiated analysis of morphological phenotypes across 73 anatomical sites. The resulting visualisations provide a uniform epidemiological basis for comparative tumour analyses across a broad spectrum of locations and entities.
BACKGROUND:Hereditary tumour disposition syndromes (TDS) are caused by pathogenic germline variants in key genes involved in carcinogenesis and, if left untreated, frequently result in a high lifetime risk for a syndrome-specific spectrum of benign and malignant tumours. Early detection is of high clinical relevance, as effective preventive measures and, in some cases, special therapeutic options are available for patients and other (still healthy) carriers in the family. MATERIALS AND METHODS:Our work and expertise as well as the results of a selective literature search are presented. RESULTS:An unusually early age of onset, the occurrence of a rare tumour or multiple tumours of a typical spectrum in the patient's medical and/or family history are key clinical indicators. An increasing number of carriers are being identified through the detection of pathogenic variants in tumour tissue, which, depending on gene, age of the affected person and variant allele fraction, constitute an indication for germline testing. Parallel tumour and germline sequencing will accelerate this process in the future. In the age of personalised genomic medicine, close interdisciplinary collaboration between pathology, human genetics and other involved clinical disciplines is essential, including molecular tumour boards. CONCLUSION:TDS represent an exceptionally successful example in the field of preventive oncology and personalised medicine. The increasingly extensive molecular analysis of tumour tissue and the constantly improving detection of many types of genetic alterations using genome-based methods has enabled a new diagnostic pathway for identifying especially those TDS families which do not meet typical clinical criteria.
Monogen erbliche Tumordispositionssyndrome (TDS) beruhen auf pathogenen Keimbahnvarianten in Schlüsselgenen der Karzinogenese und bedingen unbehandelt ein oft hohes Lebenszeitrisiko für ein syndromspezifisches Spektrum gut- und bösartiger Tumoren. Die frühe Erkennung ist von hoher klinischer Relevanz, da für die Erkrankten und (noch gesunden) weiteren Anlageträger:innen der Familien häufig effektive präventive Maßnahmen und teils spezielle therapeutische Optionen bestehen. Material und Methoden sind eigene Arbeiten und Expertisen sowie eine selektive Literaturrecherche. Ein ungewöhnlich frühes Erkrankungsalter, das Auftreten eines seltenen Tumors oder eine Häufung von Tumoren eines typischen Spektrums in der Eigen- und/oder Familienanamnese sind klinische Leitsymptome. Zunehmend mehr Anlageträger:innen werden durch den Nachweis pathogener Varianten im Tumorgewebe identifiziert, die je nach Gen, Alter der betroffenen Person und Variantenallelfraktion eine Indikation zur Keimbahnuntersuchung sind. Die parallele Tumor- und Keimbahnsequenzierung wird diesen Prozess zukünftig beschleunigen. Im Zeitalter der personalisierten genomischen Medizin ist eine enge interdisziplinäre Zusammenarbeit von Pathologie, Humangenetik und weiterer klinischer Fächer entscheidend, u. a. im Rahmen molekularer Tumorboards. Die TDS stehen paradigmatisch für ein äußerst erfolgreiches Konzept der präventiven Onkologie und personalisierten Medizin. Die zunehmend umfangreichere molekulare Untersuchung des Tumorgewebes und die immer bessere Detektion des gesamten Spektrums genetischer Alterationen mittels genombasierter Methoden hat einen neuen diagnostischen Pfad zur Identifizierung insbesondere der TDS-Familien eröffnet, die keine typischen klinischen Verdachtskriterien erfüllen.
Die Quantifizierung der messbaren Resterkrankung (MRD) hat sich bei akuten myeloischen Leukämien (AML) in den letzten beiden Jahrzehnten von einer überwiegend prognostischen Zusatzinformation zu einem zentralen Instrument der Risikostratifizierung, Therapieplanung und Studienendpunktdefinition entwickelt. Diese Entwicklung ist eng mit dem Fortschritt diagnostischer Technologien (Multiparameter-Durchflusszytometrie, qPCR/dPCR, Next-Generation Sequencing [NGS]) und mit internationalen Standardisierungsinitiativen verknüpft. Die Veränderungen der MRD-Empfehlungen für AML-Patienten während der letzten 10 Jahre werden dargestellt, um kritische Entwicklungsschritte zu erkennen und ihre Übertragbarkeit auf cfDNA(zellfreie DNA)/ctDNA(zirkulierende Tumor-DNA)-basierte MRD-Strategien bei soliden Tumoren zu diskutieren. Es handelt sich um einen narrativen Übersichtsartikel. Die European-LeukemiaNet(ELN)-Empfehlungen für MRD-Monitoring bei AML-Patienten aus dem Jahr 2018 schufen erstmals einen breit akzeptierten Rahmen für technische Mindeststandards und Befundübermittlung. Das Update 2021 überführte die technischen Empfehlungen stärker in die klinische Entscheidungslogik und etablierte konsistente Definitionen, u. a. für MRD-Response und MRD-Rezidiv. Ein Update aus 2025 des ELN-DAVID-Netzwerks ist eine umfassende Revision, die MRD-Empfehlungen systematisch entlang der genetischen ELN-2022-Risikogruppen und genetischen AML-Subtypen formuliert. Parallel dazu haben ultrahochsensitive (UHS), fehlerkorrigierte NGS-Ansätze neue MRD-Anwendungsfelder eröffnet. Für die histopathologische Diagnostik ist die AML als Modellkrankheit zu sehen, da die dort über Jahre aufgebauten Standards zu Präanalytik, analytischer Validierung, Cut-offs, longitudinaler Interpretation, Qualitätssicherung und interdisziplinärer Implementierung eine Blaupause für aktuelle cfDNA/ctDNA-basierte MRD-Strategien bei soliden Tumoren sind.
BACKGROUND:In acute myeloid leukemia (AML), the monitoring of measurable residual disease (MRD) has evolved over the past two decades from predominantly prognostic supplementary information to a central tool for risk stratification, treatment planning, and study endpoint definition. This development has been closely linked to advances in diagnostic technologies (multiparameter flow cytometry, qPCR/dPCR, next-generation sequencing) and international standardization initiatives. AIMS:This review aims to assess the evolution of MRD recommendations for AML over the past decade, identify key developmental milestones, and evaluate their relevance for cfDNA/ctDNA-based MRD approaches in solid tumors. MATERIAL AND METHODS:This is a narrative review article. RESULTS AND DISCUSSION:The 2018 European LeukemiaNet (ELN) recommendations for the first time established a widely accepted framework for minimum technical standards and reporting for measurable disease monitoring in AML. The 2021 update further integrated these technical recommendations into clinical decision-making and established consistent definitions, including those for MRD response and MRD relapse. The 2025 update of the ELN-DAVID network represents a comprehensive revision, as MRD recommendations are now systematically formulated along the lines of the genetic ELN 2022 risk groups and AML subtypes. In parallel, ultrahigh-sensitivity, error-corrected NGS approaches (UHS-NGS) have opened up new applications for MRD. For pathological diagnostics, AML can be seen as a model disease, since the standards established over many years for pre-analytics, analytical validation, cut-offs, longitudinal interpretation, quality assurance, and interdisciplinary implementation represent a blueprint for current cfDNA/ctDNA-based MRD strategies in solid tumors.
Das Klarzellsarkom ist eine seltene, aggressive Neoplasie mit melanozytärer Differenzierung und charakterisiert durch eine EWSR1-Fusion mit ATF1, CREB1 oder CREM. Neben der klassischen tiefen Variante existiert eine deutlich seltenere dermale/kutane Form, die erstmals 2009 beschrieben wurde und aufgrund ihrer histopathologischen und immunhistochemischen Überschneidungen mit dem Melanom häufig fehldiagnostiziert wird. Ziel dieser Übersichtsarbeit ist es, den aktuellen Wissensstand zum kutanen Klarzellsarkom zusammenzufassen, einschließlich Pathogenese, Histopathologie, Immunhistochemie, Molekularpathologie und Differentialdiagnosen, um das Bewusstsein für diese unterdiagnostizierte Entität zu schärfen. Es wurde eine umfassende Literaturrecherche in PubMed/MEDLINE ohne zeitliche Einschränkung zu Klarzellsarkomen (mit Fokus auf dermale Fälle) und CRTC1::TRIM11-Hauttumoren durchgeführt. Alle als relevant erachteten englischsprachigen Publikationen wurden hinsichtlich klinischer, histopathologischer, immunhistochemischer und molekulargenetischer Merkmale ausgewertet. Etwa 55 Fälle kutaner Klarzellsarkome sind in der Literatur dokumentiert. Sie sind damit deutlich seltener als klassische tiefe Fälle und zeigen eine breitere anatomische Verteilung, eine geringere Größe und einen etwas weniger aggressiven Verlauf. Sie betreffen vorwiegend junge Erwachsene mit einer weiblichen Prädominanz. Histologisch bestehen sie aus Faszikeln und Nestern epitheloider und spindeliger Zellen mit melanozytärer Markerexpression. PRAME ist der einzige hilfreiche immunhistochemische Marker zur Abgrenzung gegenüber dem Melanom. Die wichtigste Differentialdiagnose ist neben dem Melanom der CRTC1::TRIM11-Hauttumor, welcher nach heutigem Kenntnisstand eine günstigere Prognose aufweist. Die molekulargenetische Sicherung der EWSR1-Fusion ist für die Diagnose erstrebenswert, da die Abgrenzung gegenüber anderen Neoplasien, inklusive Melanomen und CRTC1::TRIM11-Hauttumoren, weitreichende therapeutische und prognostische Konsequenzen hat.
Das Melanom ist ein aggressiver Hauttumor mit steigender Inzidenz. Während niedrige Stadien durch operative Maßnahmen bereits behandelt werden können, werden in höheren Stadien Immuntherapien und bei BRAF-Mutation zielgerichtete Therapien notwendig. Diese haben die Prognose und das Gesamtüberleben deutlich verbessert. Diese Übersicht fasst aktuelle Therapiestandards und innovative Entwicklungen in der Melanomtherapie zusammen und bewertet deren klinische Relevanz. Es wurde eine systematische Literaturrecherche bis 2025 zu Leitlinien, klinischen Studien und Übersichtsarbeiten zu chirurgischen, immunologischen und zielgerichteten Therapien durchgeführt. Die Resektion bleibt Therapiestandard in frühen Stadien. In höheren Stadien verbessern Immuncheckpoint-Inhibitoren (PD‑1, CTLA‑4, LAG-3) das Rezidivrisiko im adjuvanten/neoadjuvanten Setting und das Gesamtüberleben bei Fernmetastasen. Lokale/intraläsionale Therapien (T-VEC, Daromun) ergänzen systemische Ansätze. Bei BRAF-V600-mutierten Melanomen sind BRAF/MEK-Inhibitor-Kombinationen wirksam und werden insbesondere bei raschem Tumorwachstum eingesetzt. Neue Ansätze wie bispezifische Antikörper, Zelltherapien und tumorspezifische Vakzine zeigen in frühen Studien vielversprechende Ergebnisse. Die multimodale Therapie hat die Prognose des Melanoms grundlegend verbessert. Die Wahl der Therapie sollte individualisiert erfolgen, basierend auf molekularen Markern und Krankheitsstadium. Künftige Entwicklungen zielen auf kombinierte Ansätze, personalisierte Immunstrategien und die Überwindung von Resistenzmechanismen.
BACKGROUND:Melanoma is an aggressive skin cancer with a rising incidence. While early-stage disease can often be managed successfully with surgical intervention alone, advanced stages require immunotherapies and, where appropriate, targeted treatments, which have significantly improved prognosis and overall survival. OBJECTIVES:This review summarizes current therapeutic standards and emerging developments in melanoma treatment and evaluates their clinical relevance. MATERIALS AND METHODS:A systematic literature search was conducted up to 2025, including guidelines, clinical trials, and review articles on surgical, immunological, and targeted therapies. RESULTS:Surgical resection remains the standard of care in early-stage melanoma. In advanced stages, immune checkpoint inhibitors (PD‑1, CTLA‑4, LAG-3) reduce recurrence risk in the adjuvant and neoadjuvant settings and improve overall survival in metastatic disease. Local and intralesional therapies (e.g., T‑VEC, Daromun) complement systemic approaches. In BRAF-V600-mutant melanoma, combinations of BRAF and MEK inhibitors are effective and are particularly used in cases of rapidly progressing disease. Novel approaches such as bispecific antibodies, cell-based therapies, and various tumor-specific vaccines show promising results in early clinical studies. CONCLUSIONS:Multimodal treatment strategies have fundamentally improved the prognosis of melanoma. Therapy selection should be individualized based on molecular markers and disease stage. Future developments aim to integrate combination strategies, personalized immunotherapeutic approaches, and the overcoming of resistance mechanisms.
BACKGROUND:Clear cell sarcoma is a rare, aggressive neoplasm with melanocytic differentiation, characterised by an EWSR1 fusion with ATF1, CREB1 or CREM. In addition to the classic deep-seated variant, a significantly rarer dermal/cutaneous form exists. First described in 2009, it is frequently misdiagnosed due to its histopathological and immunohistochemical overlap with melanoma. OBJECTIVE:This review aims to summarise the current state of knowledge on cutaneous clear cell sarcoma, including pathogenesis, histopathology, immunohistochemistry, molecular pathology and differential diagnoses, to raise awareness of this underdiagnosed entity. MATERIAL AND METHODS:A comprehensive literature search was conducted in PubMed/MEDLINE without time restrictions, focusing on clear cell sarcomas (specifically cutaneous cases) and CRTC1::TRIM11 cutaneous tumours. All English-language publications deemed relevant were evaluated regarding clinical, histopathological, immunohistochemical and molecular genetic features. RESULTS:Approximately 55 cases of cutaneous clear cell sarcoma have been published to date; they are thus significantly rarer than classic deep-seated cases. They show a broader anatomical distribution, a smaller size, and a somewhat less aggressive course than the latter. They predominantly affect young adults with a female predominance. Histologically, they consist of fascicles and nests of epithelioid and spindled cells with melanocytic marker expression. PRAME is the only helpful immunohistochemical marker in the distinction from melanoma. The main differential diagnosis, besides melanoma, is the CRTC1::TRIM11 cutaneous tumour, which, based on current evidence, has a more favourable prognosis. DISCUSSION:Molecular confirmation of the EWSR1 rearrangement is desirable for diagnosis, as the differentiation from other neoplasms, including melanoma and CRTC1::TRIM11 cutaneous tumours, has important therapeutic and prognostic consequences.
Die Pathologie erlebt seit etwa 15 Jahren einen deutlichen Wandel, der mit einer zunehmenden Technisierung, Technologisierung und Digitalisierung des Faches einhergeht. Die Molekularpathologie spielt in diesem Kontext eine signifikante Rolle und ist, insbesondere in der Verarbeitung von Next-Generation-Sequenzierdaten, „digital per Design“, sodass eine direkte Applikation von Verfahren der künstlichen Intelligenz (KI) entlang der gesamten Prozesskette möglich ist. Die vorliegende Arbeit bietet einen Überblick über Anwendungsbereiche und ordnet diese kritisch ein.
Over the past approximately 15 years, pathology has undergone a significant transformation, accompanied by increasing mechanization, technological advancement, and digitization within the field. Molecular pathology plays a significant role in this context and is, particularly in the processing of next-generation sequencing data, "digital by design," allowing for the direct application of artificial intelligence (AI) methods throughout the entire process chain. This paper provides an overview of application areas and critically evaluates them.
