Clinical trials frequently include multiple end points that mature at different times. The initial report, typically based on the primary end point, may be published when key planned co-primary or secondary analyses are not yet available. Clinical Trial Updates provide an opportunity to disseminate additional results from studies, published in JCO or elsewhere, for which the primary end point has already been reported.Immune checkpoint inhibitors have led to unprecedented prolongation of overall survival (OS) for patients with advanced melanoma. Five-year follow-up of KEYNOTE-006 showed pembrolizumab prolonged survival versus ipilimumab. Efficacy results with 7-year follow-up are presented. At data cutoff (April 19, 2021), median follow-up was 85.3 months (range, 0.03-90.8 months). Median OS was 32.7 months for pembrolizumab versus 15.9 months for ipilimumab (hazard ratio [HR], 0.70; 95% CI, 0.58 to 0.83); 7-year OS was 37.8% and 25.3%, respectively. OS HRs favored pembrolizumab regardless of BRAF status or prior BRAF/MEK-inhibitor treatment and prognostic characteristics (elevated lactate dehydrogenase, large tumor size, and brain metastasis). Median modified progression-free survival (mPFS) was 9.4 months for pembrolizumab versus 3.8 months for ipilimumab; 7-year mPFS was 23.8% and 13.3%, respectively. In patients who completed ≥94 weeks of pembrolizumab, the 5-year OS was 92.9% and the 5-year mPFS was 70.1%. The objective response rate with second-course pembrolizumab (n = 16) was 56% (95% CI, 30 to 80) and the 2-year mPFS was 62.5%. These findings confirm that pembrolizumab provides long-term survival benefit in advanced melanoma.
AIMS:Programmed death-ligand 1 (PD-L1) is known to be highly expressed in various malignancies, including head and neck squamous cell carcinoma (HNSCC). We aimed to determine the prevalence of PD-L1 expression in recurrent or metastatic HNSCC (R/M HNSCC) among Chinese patients. METHODS:This multicentre, retrospective analysis of data from six centres in China included patients with R/M HNSCC treated from 9 August 2021 to 28 February 2022. PD-L1 expression in tumour tissue was assessed and represented using a combined positive score (CPS). The χ2 and Cochran-Mantel-Haenszel χ2 tests were used to compare the prevalence of different PD-L1 expression statuses according to related co-variables. RESULTS:For all 402 examined patients with R/M HNSCC, 168 cases (41.8%) had PD-L1 expression with a CPS ≥20, and 337 cases (83.8%) had PD-L1 expression with a CPS ≥1. Between the PD-L1 CPS ≥20 group and PD-L1 CPS <20 group, statistically significant differences were observed for variables of sex (p<0.001), smoking habit (p=0.0138 for non-smokers vs current smokers) and primary tumour site (p<0.001 for hypopharynx vs oral cavity and p=0.0304 for larynx vs oral cavity, respectively). CONCLUSION:PD-L1 with CPS ≥20 was expressed in about 41.8% of cases with R/M HNSCC among Chinese patients, and PD-L1 expression was significantly associated with sex, smoking history and primary tumour site. Our findings regarding the variables related to PD-L1 expression level provide insight for clinical practice and a solid basis for future research on immunotherapy in HNSCC. TRIAL REGISTRATION NUMBER:ISRCTN10570964.
2022年3月,随着新型冠状病毒肺炎(corona virus disease 2019,COVID-19)本土疫情再次蔓延,我国防疫工作仍面临严峻挑战,在事态变化的不断冲刷下,对临床试验应急手段显现出新的需求.本研究通过收集2022年4–6月期间,全国474家临床试验机构的医疗工作运行情况、机构伦理委员会日常工作、临床试验实施执行、来院防控管理要求等信息,分析疫情防控措施及临床试验开展所受到的影响,探讨建立有针对性的临床试验应急策略和构建各方应急协助体系的必要性,考量临床试验远程新模式的尝试需求.旨在为进一步优化临床试验管理和运行模式,最大程度地保障受试者权益,为更好地确保临床研究顺利开展提供新思路和理论依据.
背景与目的 我们的研究团队设计了一种可吸收先端半倒刺缝线,用于肺内小结节定位.本研究旨在评估可吸收先端半倒线用于电子计算机断层扫描(computed tomography,CT)引导下肺内小结节定位的可行性.方法 对10条成年杂种犬进行肺结节建模;然后,在CT引导下,采用可吸收先端半倒线对10条成年杂种犬肺结节进行定位;最后,对其中6条犬进行胸腔镜下楔形切除.定位操作采用"预充式定位操作定位法"完成.结果 10条犬全部定位成功,平均操作时间为12.0±5.8 min.以半倒刺线为标记进行楔形切除6例,成功5例,楔形切除平均用时10.0±5.9 min.出现定位相关轻微并发症7例,包括轻微血肿4例,少量气胸3例.结论 在实验动物犬中采用可吸收先端半倒线进行CT引导下肺内小结节定位,是一种便捷、有效、安全可行的定位方法.
在全球范围内,结直肠癌(colorectal cancer,CRC)是第三大最常见的癌症,也是第二大致死的癌症.目前癌症生物学认为,癌是由一小群肿瘤干细胞(cancer stem cells,CSCs)形成,CSCs具有多潜能和自我更新的特性.CSCs被认为是与肿瘤发展、复发和耐药性有关.有趣的是,一些细胞信号通路参与维持CRC的存活、增殖和自我更新的特性,其中大多数信号通路在CSCs中被异常调控,这些通路包括Wnt(Wingless)/β-catenin、Notch、Hedgehog、NF-κB(nuclear factor kappa B)、JAK/STAT(Janus kinase/signal transducer and activator of transcription)、PPAR(peroxisome proliferator-activated receptor)、PI3K/Akt/mTOR(phosphatidyl-inositol-3-kinase/Akt/mechanistic target of rapamycin)和TGF-β(transforming growth factor-β)/Smad信号通路.在本综述中,我们总结了当前通过调控使这些异常信号通路来杀伤CRC干细胞的策略,这将有可能探索出联合常规药物和CSCs靶向药物的治疗方案,并将有助于提高CRC的治愈率.
磷酸肌醇-3激酶增强子-A(phosphoinositide-3 kinase enhancer-Akt,PIKE-A)是一种原癌蛋白,属于磷酸肌醇-3激酶增强子(phosphoinositide-3 kinase enhancer,PIKE)的一种亚型.在神经胶质瘤、乳腺癌、直肠癌、前列腺癌、肺癌等多种肿瘤中高表达,参与细胞凋亡、增殖、迁移、细胞周期、肿瘤恶性转化、细胞膜运输及细胞核运输等多种生物过程.本文梳理了近几年PIKE-A在肿瘤细胞的凋亡、侵袭和代谢异常方面的研究结果,分析和探讨了以靶向肿瘤细胞代谢异常为基础的治疗策略在PIKE-A驱动型肿瘤中的应用前景.
背景与目的 脑利钠肽(brain natriuretic peptide,BNP)常用于监测非心脏的胸外科术后不良事件,但关于优化全肺切除术围术期管理的研究较少.本研究旨在观察肺癌行全肺切除术后,BNP水平与患者住院时间的相关性,并探讨其影响因素.方法 对2016年3月到2022年6月,在中山大学肿瘤防治中心行计划性全肺切除术的肺癌患者进行观察性研究,通过医院病例信息系统采集围术期的有关数据,并在术后第一天检测BNP等检验项目.结果 有106例患者符合研究条件.患者术后BNP水平越高住院时间越长(r = 0.24,P = 0.015),测算BNP的最优区分值为113 pg/mL.Logistic多元逐步回归分析结果显示,液体平衡量过多和超敏肌钙蛋白过高是术后BNP升高的独立危险因素(??2 = 12.292,P = 0.002).随着BNP升高,动脉的乳酸盐水平呈升高趋势(P = 0.003).结论 全肺切除术后BNP水平与患者住院时间相关,监测术后BNP水平有助于优化围术期液体管理和促进术后康复.
背景与目的 多项临床研究表明,基线肿瘤负荷与免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitor,ICI）的疗效负相关。本研究旨在探讨高肿瘤负荷（high tumor burden,HTB）和低肿瘤负荷（low tumor burden,LTB）肿瘤对ICT治疗敏感性不同的具体机制。方法 为了进行体内实验,我们通过皮下成瘤的方式建立了多种小鼠模型,并利用转录组测序、免疫组化和流式细胞术检测各组皮下瘤的免疫微环境。为了探讨潜在的分子机制,我们使用了细胞共培养、细胞因子抗体芯片、蛋白质印迹、流式细胞术和酶联免疫吸附测定等方法进行体外实验。结果 我们发现抗程序性死亡受体-1 （programmed cell death protein-1,PD-1）治疗对HTB组的MC38或B16皮下瘤均无效。通过流式细胞术我们发现,与LTB组相比,HTB组的皮下瘤中的CD8 + T细胞浸润数量显著减少,而M2型巨噬细胞数量增加。这种变化既不受注射肿瘤细胞的初始数量或肿瘤年龄的影响,也不能通过减瘤手术来逆转。在皮下瘤生长的不同时间点,我们对小鼠进行腹腔注射集落刺激因子1受体（colony-stimulating factor 1 receptor,CSF-1R）抑制剂,发现只有在肿瘤早期阶段给药,才能使长到高肿瘤负荷时的肿瘤对抗PD-1治疗有反应,这是因为早期阶段给药可以让生长中的肿瘤保持“热”的肿瘤微环境。在机制方面,我们发现HTB肿瘤组织中胰岛素样生长因子结合蛋白2（insulinlike growth factor binding protein 2,IGFBP2）的表达水平显著升高。IGFBP2通过激活信号转导子和转录激活因子3 （signal transducer and activator of transcription 3,STAT3）,促进M2型巨噬细胞中程序性死亡配体1（programmed death-ligand 1,PD-L1）的表达,而PD-L1 + M2型巨噬细胞通过依赖PD-L1的方式抑制了CD8 + T细胞的增殖和活化,从而发挥免疫抑制功能。结论 本研究表明,ICI治疗在HTB肿瘤中疗效差的原因是HTB肿瘤通过IGFBP2-STAT3-PD-L1通路促进了PD-L1 + M2型巨噬细胞的积聚,并对T细胞增殖和激活产生显著的抑制作用。
研究表明,肠道菌群失调会导致生理变化,并与包括癌症在内的许多疾病有关.因此,应该在微生物组的背景下研究许多癌症类别和治疗方案.由于宏基因组测序和多组学研究的可用性,对肠道微生物群的物种特征、宿主遗传变化和代谢谱的分析变得可行,促进了关于肿瘤发生过程中微生物群组成、分类学改变和宿主相互作用的指数级知识增益.然而,肠道微生物群的复杂性,以及大量未表征的宿主–微生物、微生物–微生物和环境相互作用,仍然是我们推进对微生物群–癌症相互作用理解的挑战.这些相互作用体现在信号传递、代谢、免疫、肿瘤发展、遗传不稳定性以及对癌症化疗和免疫治疗的敏感性.本综述总结了目前关于肠道微生物群与癌症发展之间关联的研究/分子机制,从而为可用于癌症诊断、治疗或预防的治疗策略提供参考.
背景与目的 头颈部肿瘤放疗中,颈部因活动性较大,与头部的相对位置不容易固定.本研究旨在探讨质子重离子治疗中,特制口咬器对颈椎及头颈部固定效果的影响.方法 选取40例鼻咽癌患者,其中20例使用口咬器(口咬器组),另20例不使用口咬器(对照组).治疗前对治疗部位拍摄验证片,分别拍摄200组,与定位电子计算机断层扫描(computed tomography,CT)图像进行配准,对数据进行记录并进行t检验分析.结果 口咬器组与对照组在左右(Lat)、头脚(Long)、背腹(Vert)、偏转角(Iso)、仰俯角(Pitch)、翻滚角(Roll)6个方向上的位移均值(有正负)分别为(-0.5±2.5)mm、(-0.5±2.2)mm,P = 0.48;(0.3±1.9)mm、(-2.6±1.7)mm,P = 0.001;(0.4±1.3)mm、(-1.0±1.3)mm,P = 0.005;(0.44±0.66)°、(0.08±0.53)°,P = 0.08;(-0.02±0.58)°、(-0.63±0.45)°,P = 0.007;(-0.08±0.60)°、(0.16±0.54)°,P = 0.07.在6个方向上的位移绝对值均值(无正负)分别为(2.6±1.7)mm、(2.6±1.7)mm,P = 0.46;(2.2±1.4)mm、(3.2±1.9)mm,P = 0.03;(1.4±1.0)mm、(2.1±1.6)mm,P = 0.047;(0.76±0.50)°、(0.72±0.43)°,P = 0.36;(0.53±0.40)°、(0.88±0.53)°,P = 0.01;(0.54±0.41)°、(0.56±0.43)°,P = 0.38.口咬器组与对照组在左右、头脚、腹背方向≤3 mm,在偏转角、仰俯角、翻滚角方向≤1°的患者占比分别为63.5％、63.5％,P = 0.35;72.5％、61.5％,P<0.001;86.5％、79％,P = 0.07;75.5％、79％,P = 0.06;85.5％、69％,P = 0.04;85.5％、85.5％,P = 0.09.结论 质子重离子治疗中,特制口咬器可提高对颈椎及头颈部的固定效果.
背景与目的 肾上腺偶发瘤是在腹部影像学检查中偶然发现的病变,由于肿瘤的位置和大小、影像学诊断技术的限制、医疗机构的水平和医生的经验等等,肾上腺偶发瘤难以明确诊断.因此,对肾上腺偶发瘤诊疗过程的研究具有重要的现实意义,可以为临床医生准确诊断肾上腺偶发瘤提供指导,为患者的治疗和康复提供帮助.本研究旨在探讨偶然发现的肾上腺区占位病变与肾上腺肿瘤的鉴别诊断,以及患者入院后的诊断计划.方法 回顾分析我院2021年收治的2例外院误诊为肾上腺肿瘤的肾上腺区占位病变患者,并在PubMed数据库检索2015年以来,国内外报道的其他误诊为肾上腺肿瘤的病变或解剖异常的患者资料,利用统计学软件SPSS进行综合分析.结果 共收集到68例符合要求的患者病例,包括副脾8例、巨大淋巴结病(castleman病)7例、腹膜后支气管囊肿23例、胃肠道间质瘤2例、淋巴管瘤11例、胃憩室2例、腹膜后畸胎瘤13例、肺隔离症2例.女性患者(57.8％)多于男性患者(41.2％);左侧(69.1％)多于右侧(29.4％).结论 肾上腺偶发肿瘤的诊断往往是排他性的,在诊断过程中,完善各种检查,包括影像学检查和相关激素检测具有重要意义.如有必要,还需完善相关的专业检查,消除误诊可能性.
髓母细胞瘤(medulloblastoma,MB)是起源于小脑早期神经祖细胞的胚胎性恶性肿瘤,是儿童期最常见的恶性脑瘤,其标准治疗策略是手术联合全脑全脊髓放疗和辅助化疗.MB需要根据危险因素进行分层治疗.MB要达到良好的治疗效果,多学科合作综合治疗是前提,规范化治疗则是基本保障.随着MB分子生物学进展和新的临床研究结果呈现,需要在原有规范治疗基础上与时共进.本指南参考国内外相关临床研究的结果和经验,规范了MB从预防、早诊和筛查、诊断、治疗策略和流程、康复管理和随访的全程管理,有助于进一步提高MB的生存率和减低远期不良反应.
背景与目的 西黄丸和安罗替尼是临床常用的抗肿瘤药物,但二者联用治疗肺癌是否具有协同作用,目前尚未见报道.本研究旨在探讨西黄丸联合安罗替尼对肺癌细胞生长的抑制作用,并初步分析其作用机制.方法 采用CCK-8法检测西黄丸和安罗替尼对PC-9细胞增殖的影响.根据中效原理评价两药是否具有协同作用.使用流式细胞仪检测两药联用对细胞凋亡和细胞周期的影响.通过建立小鼠肺癌模型,验证西黄丸和安罗替尼治疗肺癌的疗效.应用RayBiotech细胞因子抗体芯片,检测两药联用对小鼠肿瘤组织蛋白表达水平的影响.应用R语言Bioconductor包进行GO和KEGG功能富集分析.结果 西黄丸和安罗替尼可抑制PC-9细胞增殖,呈剂量依赖性.与安罗替尼单药组相比,西黄丸和安罗替尼联合给药组的半抑制浓度(half maximal inhibitory concentration,IC50)由(0.52±0.05)μg/mL降至(0.11±0.07)μg/mL,差异具有显著性意义(P<0.01).流式细胞术检测结果表明,联合给药组与单独给药组相比较,能够促进细胞凋亡抑制细胞增殖,且联合用药主要影响G0/G1细胞周期分布,差异均具有统计学意义(P<0.05);与西黄丸或安罗替尼单药组比较,西黄丸联合安罗替尼可以抑制小鼠肺癌细胞的生长;RayBiotech细胞因子蛋白芯片检测结果表明,与安罗替尼组比较,联合给药组中E-selectin的表达显著下调(P<0.05),IGFBP-3、IL-17E、MDC的表达显著上调(P<0.05);KEGG 通路富集分析发现,涉及TNF信号通路、细胞因子和受体相互作用及趋化因子信号通路等.GO功能富集分析发现生物学过程以平滑肌细胞增殖和迁移为主,细胞组分以血小板、质膜和生长因子为主,分子功能以调控结合和活性分子功能为主.结论 西黄丸联合安罗替尼抑制肺癌细胞生长具有协同抑制作用,其机制可能与诱导肺癌细胞凋亡,调控TNF信号通路、细胞因子和受体相互作用及趋化因子信号通路下调E-selectin及上调IGFBP-3、IL-17E、MDC等差异表达蛋白有关.
临床研究是医学研究重要的研究形式之一,也是医学研究成果转化的必要研究过程.临床研究对临床诊疗具有重要的指导作用,通过临床研究可获得大量的临床试验数据,为制订疾病诊疗指南提供有力依据.然而,目前开设临床研究课程的医学院校还较少,医学生毕业后在从事诊疗活动中,普遍存在临床研究知识薄弱的情况,因此,亟需在医学院校开展临床研究知识的系统教学.本文阐述了在医学院校开设临床研究课程的重要性,采取理论与实践教学相结合,对医学生进行临床研究知识和实践的教育,不断提高医学生临床研究的科学思维,以期提高临床诊疗质量,为民众健康服务.
背景与目的 铁死亡是一种以铁依赖方式由脂质过氧化物过度积累引起的调节性细胞死亡,近年来发现铁死亡抵抗与肺腺癌(lung adenocarcinoma,LUAD)发生发展有关.细胞内抗氧化系统是抗铁死亡所必需的.本研究旨在探讨细胞外系统是否以及如何使LUAD细胞对铁死亡失去敏感性.方法 在本研究中,使用已建立的人肺成纤维细胞(MRC-5、WI38)、人肺腺癌细胞(H1650、PC9、H1975、H358、A549和H1299细胞系)、LUAD肿瘤及相匹配的癌旁正常组织、健康个体及LUAD患者的血浆,应用免疫组化和免疫印迹方法分析蛋白表达,实时荧光定量PCR(quantitative reverse transcription-PCR,qPCR)法分析mRNA表达.通过测定细胞活力、细胞死亡和脂质活性氧(reactive oxygen species,ROS)生成评估细胞对铁死亡的反应.通过透射电镜观察外泌体,用点击化学法配合共聚焦显微镜检测花生四烯酸(arachidonic acid,AA)的定位.采用RNA pull down、RNA免疫沉淀(RNA immunoprecipitation,RIP)、光激活核糖核酸苷增强交联和免疫沉淀(photoactivatable ribonucleoside-enhanced crosslinking and immunoprecipitation,CAR-CLIP)等方法检测RNA和蛋白质之间的相互作用.用蛋白质组学方法来分析RNA调控蛋白,用代谢组学方法分析代谢物.细胞源性异种移植物(cell derived xenograft,CDX)模型、患者源性异种移植物(patient-derived xenograft,PDX)模型、细胞植入肺内LUAD小鼠模型和来自LUAD患者的血浆/组织标本被用于分子机制的验证.结果 LUAD患者血浆外泌体特异地降低了脂质过氧化,使LUAD细胞对铁死亡敏感性下降.可能的机制是在LUAD中,外泌体circRNA_101093(cir93)中维持了细胞内cir93的升高,调节AA,一种对铁死亡相关的质膜过氧化增加至关重要的多不饱和脂肪酸.对具体机制而言,cir93与脂肪酸结合蛋白3(acid-binding protein 3,FABP3)相互作用增加其表达,后者转运AA并促进其与牛磺酸的反应.因此,总体AA被降低,而N-花生四烯酰基牛磺酸(N-arachidonoyl taurine,NAT;AA和牛磺酸的产物)被诱导产生.值得注意的是,NAT在抑制AA合并到质膜中的作用也被揭示.在临床前的体内模型中,减少外泌体提高了以铁死亡为基础疗法的疗效.结论 外泌体和cir93是抑制LUAD细胞铁死亡敏感性的关键,阻断外泌体可能有助于未来LUAD的治疗.
背景与目的 临床研究协调员(clinical research coordinator,CRC)作为临床试验开展的关键一环,在试验管理,安全性保障,沟通等各方工作发挥重要作用.随着中国医药产业高质量发展,CRC队伍也在不断壮大,人员流动性大、离职率逐年增高的问题日益凸显.本研究旨在探讨中国临床研究协调员的离职原因及其影响因素,为临床试验现场管理组织(site management organization,SMO)和机构的科学规范化管理提供数据参考.方法 依托中国医学科学院肿瘤医院临床试验研究中心,收集2017年11月1日至2022年3月31日期间临床研究协调员基线信息,汇总分析并比较不同岗位(实习、一线和组长)CRC的总体离职率、离职原因、离职后去向及影响因素.结果 本研究共纳入518名CRC,其中实习、一线和组长CRC分别为124名、358名和36名.离职人数272名,总体离职率为52.5％,离职的实习、一线和组长CRC占比分别为29.0％、63.2％和7.7％.离职的主要原因包括:家庭原因(70名,28.1％)、工作内容(70名,28.1％)、晋升发展(46名,18.5％)与薪资原因(46名,18.5％).123(49.4％)名的CRC未变更职业,在变更职业的CRC中,47(69.0％)名选择从事临床监查员(clinical research associate,CRA)、4(1.6％)临床数据管理员(data management,DM)、2(0.8％)名药品警戒等其他临床试验职业,39(15.7％)名选择考研究生、考公务员、销售、医学大数据等非临床试验职业.165名(66.3％)CRC在离职后薪资得到提升.结论 本研究结果提示,中国临床研究协调员流动性较大,尤其是对于行业认知不足的实习CRC和拥有相关短暂工作经验的一线CRC,需要建立统一的CRC职业发展路径、定级标准及晋升依据,促进CRC行业的持续健康发展.
背景与目的 我国开展临床试验的医疗机构越来越多,但很多机构临床试验工作相关激励政策不明确,在一定程度上制约着临床试验工作的顺利开展.本研究旨在通过分析我国临床试验机构绩效管理方案与人员满意度,探讨临床试验工作激励政策存在的问题及产生的原因.方法 采用问卷调查的方法,收集国内临床试验机构管理运行情况,比较机构管理费收取模式、研究者观察费发放周期、工作人员绩效核算和绩效满意度.结果 本调研覆盖了我国30个省/自治区/直辖市共计740家医院,其中三甲医院占比88.51％,有效问卷回收率为100％.目前,我国有96.76％的临床试验机构收取机构管理费,研究者观察费发放周期主要为"根据入组进度定期发放"(42.16％)或"结题后统一发放"(45.27％),机构工作人员绩效额度与医院平均奖相关(83.11％),研究者和工作人员绩效满意度分别为85.00％和64.86％.结论 临床试验是生物医药产业发展的重要环节,医疗机构应从"临床试验平台完善、专职管理人员配备、研究团队业务水平提升、绩效激励机制保障"这四个方面调动和保护临床试验机构从业人员的积极性,促进临床试验机构良好运转.
随着医疗器械审评审批制度改革的不断深化,医疗器械创新的不断发展,国家对于医疗器械临床试验的监管也更加科学和完善.本研究以医疗器械临床试验机构备案管理信息系统数据和国家政务公开网站数据为基础,从备案机构数量及地域分布、备案机构级别、备案专业、备案主要研究者以及医疗器械临床试验开展情况等方面进行系统分析,以展示我国医疗器械临床试验机构的发展现状.分析结果显示,医疗器械临床试验备案机构数量逐年上涨,反映出对医疗器械临床试验重视程度越来越高,但医疗器械临床试验机构地域分布和临床试验开展数量仍然存在分布不均衡的现象.随着利好政策密集出台,我国医疗器械临床试验未来势必向着全方位、广覆盖、多层级的方向发展.
背景与目的 细胞程序性死亡配体1(programmed cell death-ligand 1,PD-L1)通过与细胞程序性死亡受体1(programmed cell death-1,PD-1)相互作用,在免疫检查点应答中发挥作用,但是,PD-L1在肿瘤细胞中的作用机制尚未阐明.本研究探讨了PD-L1在卵巢癌进展和转移过程中的分子调控机制.方法 对良性卵巢肿瘤组织和卵巢癌组织标本进行免疫组化分析,在PD-L1敲减的卵巢癌细胞中进行迁移、侵袭和血管生成实验.通过免疫沉淀、质谱、染色质免疫沉淀、斑马鱼和小鼠实验,探讨PD-L1在卵巢癌中的具体功能和作用的分子机制.结果 体内和体外实验结果表明,PD-L1通过促进血管生成促进卵巢癌的转移和侵袭.在机制上,PD-L1直接与血管内皮生长因子受体2(vascular endothelial growth factor receptor-2,VEGFR2)相互作用,并激活FAK/AKT通路,进而促进血管生成和肿瘤进展,并与卵巢癌患者预后不良相关.同时,研究发现PD-L1为致癌转录因子c-JUN的下游调控因子,从而使PD-L1在卵巢癌中高表达.此外,实验表明PD-L1抑制剂度伐利尤单抗(durvalumab)和抗血管生成药物阿帕替尼(apatinib)联合使用可以增强抗血管生成作用,抑制卵巢癌细胞转移和侵袭.结论 我们的研究结果表明,PD-L1通过激活c-JUN/VEGFR2信号轴促进卵巢癌的血管生成和转移,PD-L1抑制剂和抗血管生成药物联合使用可能是治疗卵巢癌患的潜在方法.
背景与目的 小细胞肺癌(small cell lung cancer,SCLC)是一种高度侵袭性的恶性肿瘤,易于早期复发和转移.临床前研究发现,发状分裂相关增强子1(hairy and enhancer of split 1,Hes1)作为碱性螺旋–环–螺旋(basic helix-loop-helix,BHLH)家族的转录抑制因子,不仅可阻止SCLC肿瘤细胞的增殖和迁移,还可抑制神经内分泌转录因子ASCL1的功能.然而,Hes1蛋白表达在SCLC预后中的意义仍不清楚.本研究旨在分析Hes1蛋白在SCLC中的表达模式和预后意义.方法 回顾分析247例手术切除的单纯型SCLC样本,构建组织微阵列(tissue microarray,TMA),采用全自动罗氏免疫组织化学仪检测Hes1蛋白的表达水平.通过Fisher精确检验分析蛋白表达与患者年龄、淋巴结转移、主要细胞形态和肿瘤浸润淋巴细胞(tumor infiltrating lymphocytes,TILs)等临床病理特征的相关性,并通过Kaplan-Meier曲线及COX回归模型检验其对生存的影响.结果 在247例手术切除的单纯型SCLC患者中,男性有175(70.8％)例;65岁及以下患者有202(81.8％)例;根据美国癌症联合会(american joint committee on cancer,AJCC)癌症分期系统第7版分期,I期有78(31.6％)例,II期有68(27.5％)例,III期有101(40.9％)例.Hes1蛋白表达定位于肿瘤细胞核,Hes1高表达患者占52.2％(129/247),与较低年龄(≤65岁,P=0.014)、无淋巴结转移(P=0.003)、圆形细胞为主的病理形态(P=0.002)及TILs≤30％(P=0.010)呈正相关.Kaplan-Meier分析显示Hes1蛋白高表达患者无病生存期[风险比(hazard ratio,HR)=1.477;95％置信区间(confidence interval,CI):1.025–2.129;P=0.036)显著延长,总生存期(HR=1.181;95％CI:0.778–1.792;P=0.435)也有延长趋势.结论 在局限期单纯型小细胞肺癌中,Hes1蛋白高表达与年龄、淋巴结转移、主要细胞形态和TILs相关,并可能作为SCLC患者预后的潜在生物标志物.
