PARP抑制剂在乳腺癌中的治疗进展及耐药机制

聚腺苷二磷酸核糖聚合酶[poly(ADP-ribose)polymerase,PARP]抑制剂(PARP inhibitor,PARPi)是一种新型的靶向治疗药物,在乳腺癌易感基因(breast cancer susceptibility gene,BRCA)胚系突变的乳腺癌中通过诱导肿瘤细胞DNA损伤修复缺陷发挥治疗作用,取得令人鼓舞的成绩.然而该药的耐药性限制了其临床应用.本文概述PARPi的作用机制主要是在同源重组(homologous recombination,HR)修复缺陷的肿瘤细胞中通过对PARP的捕获及抑制PARP的酶活性引起合成致死效应,同时详细讨论PARPi耐药的复杂机制,包括HR恢复、药物外排、PARP突变、聚腺苷二磷酸核糖水解酶[poly(ADP-ribose)glycohydrolase,PARG]水平的下降以及复制叉稳定性的恢复.希望为PARPi的应用和克服PARPi的耐药性提供思路.