[0001]技术领域
[0002]本发明涉及医药领域，具体的说，本发明涉及吡啶硫酮锌及衍生物的应用。
[0003]背景技术
[0004]结核分枝杆菌(Mycobacterium tuberculosis，M.tuberculosis，MTB)和非结核分枝杆菌(Nontuberculous mycobacteria，NTM)同属于分枝杆菌属。由结核分枝杆菌引起的结核病是一种古老且极具杀伤力的慢性传染性疾病，每年夺走逾百万生命，不仅是严重危害人类健康的重大公共卫生问题，也是严重的社会和经济问题。结核病特别是耐药结核病的治疗疗程长、治疗成功率低，病死率高，是目前结核病防治的重大挑战。加快新机制、新结构的抗结核新药开发迫在眉睫。非结核分枝杆菌(non-tuberculous Mycobacteria,NTM)是指除结核分枝杆菌复合群和麻风分枝杆菌以外的分枝杆菌，种类繁多，约有200种，非结核分枝杆菌多存在于环境中，为条件致病菌。少数菌株具有致病性。非结核分枝杆菌对常用的抗结核药物具有耐受性，如对异烟肼、利福平、链霉素等常用抗结核药物都存在不同程度的耐药。近年来，由NTM所引起的感染呈逐渐上升趋势，严重威胁人类健康。因此寻找NTM治疗效果较佳的药物非常必要。
[0005]吡啶硫酮锌(1-hydroxypyridine-2-thione zinc)，一种化学物质，分子式为C 10 H 8 N 2 O 2 S 2 Z n ，分子结构如下式。用于香波去头皮屑，能有效地护理头发，延缓头发的衰老；也可以通过抑制多种真菌的生长，从而减轻感染引起的炎症反应用作皮肤疾病的治疗；还用作化妆品保存剂，油剂、涂料杀生剂。
[0006]迄今为止，尚未有吡啶硫酮锌在治疗分枝杆菌感染药物中应用的相关报道。
[0007]发明内容
[0008]本发明的一个目的在于提供一种吡啶硫酮锌的新用途；
[0009]本发明的另一目的在于提供一种含有吡啶硫酮锌的药物组合物。
[0010]为达上述目的，一方面，本发明提供了吡啶硫酮锌或其衍生物在制备治疗分枝杆菌感染疾病的药物中的应用。
[0011]根据本发明一些具体实施方案，其中，所述吡啶硫酮锌或其衍生物通过抑制分枝杆菌的生长或增殖来实现对分枝杆菌感染的治疗。
[0012]根据本发明一些具体实施方案，其中，所述分枝杆菌感染疾病为结核病和非结核分枝杆菌病。
[0013]根据本发明一些具体实施方案，其中，所述分枝杆菌为结核分枝杆菌或非结核分枝杆菌。
[0014]根据本发明一些具体实施方案，其中，所述非结核分枝杆菌为脓肿分枝杆菌、鸟分枝杆菌、胞内分枝杆菌或堪萨斯分枝杆菌。
[0015]根据本发明一些具体实施方案，其中，吡啶硫酮锌的衍生物为吡啶硫酮锌的盐或立体异构体或氘代物。
[0016]根据本发明一些具体实施方案，其中，吡啶硫酮锌的盐为酸加成盐。
[0017]根据本发明一些具体实施方案，其中，吡啶硫酮锌的盐为盐酸盐、硫酸盐、醋酸盐、马来酸盐或富马酸盐。
[0018]另一方面，本发明还提供了吡啶硫酮锌或其衍生物在抑制分枝杆菌中的应用。
[0019]本发明的吡啶硫酮锌主要是用来体外抑制分枝杆菌。
[0020]根据本发明一些具体实施方案，其中，所述分枝杆菌为结核分枝杆菌或非结核分枝杆菌。
[0021]根据本发明一些具体实施方案，其中，所述非结核分枝杆菌为脓肿分枝杆菌、鸟分枝杆菌、胞内分枝杆菌或堪萨斯分枝杆菌。
[0022]根据本发明一些具体实施方案，其中，吡啶硫酮锌的衍生物为吡啶硫酮锌的盐。
[0023]根据本发明一些具体实施方案，其中，吡啶硫酮锌的盐为酸加成盐。
[0024]根据本发明一些具体实施方案，其中，吡啶硫酮锌的盐为盐酸盐、硫酸盐、醋酸盐、马来酸盐或富马酸盐。
[0025]再一方面，本发明还提供了一种用于治疗分枝杆菌感染的药物组合物，其中，所述药物组合物含有治疗有效量的吡啶硫酮锌或其衍生物以及一种或多种药学上可接受的载体。
[0026]根据本发明一些具体实施方案，其中，所述分枝杆菌为结核分枝杆菌或非结核分枝杆菌。
[0027]根据本发明一些具体实施方案，其中，所述非结核分枝杆菌为脓肿分枝杆菌、鸟分枝杆菌、胞内分枝杆菌或堪萨斯分枝杆菌。
[0028]根据本发明一些具体实施方案，其中，所述载体选自稀释剂、赋形剂、填充剂、粘合剂、湿润剂、崩解剂、吸收促进剂、表面活性剂、吸附载体、润滑剂与增效剂中的一种或几种。
[0029]根据本发明一些具体实施方案，其中，所述药物组合物的剂型为口服制剂或注射剂。
[0030]根据本发明一些具体实施方案，其中，所述口服制剂选自片剂、胶囊剂、散剂、颗粒剂、口服液体制剂、混悬剂或乳剂。
[0031]根据本发明一些具体实施方案，其中，所述注射剂选自粉针剂或注射液。
[0032]本发明的吡啶硫酮锌或其衍生物可以作为唯一活性成分给药、或者与其他抗分枝杆菌药物联合给药。根据本发明一些具体实施方案，其中，所述药物组合物中还含有其他抗分枝杆菌化合物。
[0033]根据本发明一些具体实施方案，其中，所述其他抗分枝杆菌化合物选自异烟肼、利福平、乙胺丁醇、阿米卡星、利奈唑胺、氯法齐明、贝达喹啉和莫西沙星中的一种或多种的组合。
[0034]根据本发明一些具体实施方案，其中，所述分枝杆菌感染为MTB引起的结核病或者NTM引起的NTM病。
[0035]根据本发明一些具体实施方案，其中，吡啶硫酮锌的衍生物为吡啶硫酮锌的盐。
[0036]根据本发明一些具体实施方案，其中，吡啶硫酮锌的盐为酸加成盐。
[0037]根据本发明一些具体实施方案，其中，吡啶硫酮锌的盐为盐酸盐、硫酸盐、醋酸盐、马来酸盐或富马酸盐。
[0038]用于说明本发明的分枝杆菌可以为本领域已知的标准株或由分枝杆菌感染病人体内分离得到的临床菌株。
[0039]根据本发明一些具体实施方案，其中，所述药物组合物中，吡啶硫酮锌或其衍生物的剂量为0.01mg～1000mg(例如0.01mg～10mg，0.01mg～50mg，0.01mg～100mg，0.01mg～500mg，0.01mg～1000mg，10mg～50mg，10mg～100mg，10mg～500mg，10mg～1000mg，50mg～100mg，50mg～500mg，50mg～1000mg，100mg～500mg，100mg～1000mg或500mg～1000mg)。
[0040]本发明所述剂量为本领域通常理解的剂量含义，譬如，是指每剂药物组合物中含有的吡啶硫酮锌或其衍生物的质量；而这里所述的“每剂”，是指每一制剂单位，如片剂的每片，胶囊的每粒，注射液的每瓶，其含义为本领域技术人员所理解。
[0041]综上所述，本发明提供了吡啶硫酮锌及衍生物的应用。本发明的技术方案具有如下优点：
[0042]本发明提供吡啶硫酮锌或其衍生物在治疗分枝杆菌感染中的应用，结果显示其对敏感型和耐药型结核分枝杆菌以及NTM均具有显著的抑制活性，具有活性高、生产成本低的优点，为结核病及NTM病的治疗提供了新的选择。
[0043]具体实施方式
[0044]以下通过具体实施例详细说明本发明的实施过程和产生的有益效果，旨在帮助阅读者更好地理解本发明的实质和特点，不作为对本案可实施范围的限定。
[0045]实施例1
[0046]体外抗结核分枝杆菌活性试验
[0047]本发明吡啶硫酮锌的抗结核分枝杆菌活性是通过测定其对结核分枝杆菌标准株H37RvATCC 27294和临床耐药菌株的最小抑菌浓度(MIC,μg/mL)来表示的。在该试验中，以异烟肼和利福平作对照药。最小抑菌浓度按如下方法测定：无菌96孔板(结核菌快速药敏专用微量培养板)，各孔分别加入用2倍浓度培养基(改良米氏7H9液体培养基)稀释的药物。吡啶硫酮锌制成适当浓度的的初溶液，用培养基(2×)稀释成各所用化合物的二倍浓度，加入96孔板每孔100μL，终浓度分别为2、1、0.5、0.25、0.125、0.0625、0.03125、0.015625、0.0078μg/mL。标准株H 37 Rv ATCC 27294及临床分离菌株菌液每孔接种100μL，菌液的终浓度为1×10 5 CFU/ml。每板均设2个不含抗菌药的生长阳性对照孔和两个以蒸馏水替代培养基的生长阴性对照孔，将96孔培养板置于5％CO 2 培养箱37℃培养7天。7天后加Alamar Blue(Setotec公司产品)。在生物安全柜中避光操作，按照每孔Alamar Blue 20μl，20％吐温-80 12.5μl的比例均匀混合后使用八通道移液器吸取32.5μl加入各孔。此时各孔颜色均为蓝色，继续放入5％CO 2 培养箱37℃培养24小时。24小时后观察各孔颜色变化，菌液增殖孔颜色变为粉红色，菌液抑制生长孔颜色仍为蓝色。之后应用多功能酶标仪(Tecan infinite m200)波长(530nm，590nm)测定96孔培养板中Alamar Blue荧光值，应用公式(1-含药孔数值/对照孔数值)×100计算各含药孔抑制率，抑制率90％的最小浓度为该药物的最小抑菌浓度。测定结果如表1。结果显示，吡啶硫酮锌对结核分枝杆菌标准株及临床分离耐药菌株的MIC均低于一线抗结核药物异烟肼和利福平，表明吡啶硫酮锌对敏感和耐药结核分枝杆菌均具有优越的体外活性，优于异烟肼和利福平。
[0048]表1吡啶硫酮锌及对照药物对结核分枝杆菌MIC(μg/ml)
[0049]生物实施例2
[0050]体外抗NTM菌活性试验
[0051]将鸟分枝杆菌(ATCC 25291)、胞内分枝杆菌(ATCC 13950)、脓肿分枝杆菌(ATCC19977)及堪萨斯分枝杆菌(ATCC 12478)培养至对数生长期，7H9液体培养基，稀释菌悬液至5×10 5 CFU/mL备用。取96孔板依次将吡啶硫酮锌和对照药克拉霉素倍比稀释后加入。37℃培养7天后(脓肿分枝杆菌为3天)，各孔加入20μL的阿尔玛蓝和12.5μL的20％吐温-80，37℃继续培养24小时，记录各孔颜色，蓝色表示菌株无生长，红色表示有菌生长，由蓝色变为红色孔的药物浓度定义为最低药物浓度(MIC)。重复试验3次。测定结果如表2。
[0052]表2吡啶硫酮锌对NTM分枝杆菌的体外MIC(μg/mL)
[0053]表2的结果表明吡啶硫酮锌对鸟分枝杆菌、胞内分枝杆菌、堪萨斯分枝杆菌及脓肿分枝杆菌均具有优越的体外活性。其中对鸟分枝杆菌、胞内分枝杆菌、及脓肿分枝杆菌的活性优于克拉霉素；对堪萨斯分枝杆菌的活性与克拉霉素相当，这为抑制堪萨斯分枝杆菌提供了一种全新方案。
