目的:初步探讨过氧化物酶体增殖物激活受体γ（PPARγ）、核转录因子B（NF-κB）的表达与水砷暴露致大鼠肝纤维化的相关性.方法:110只SD大鼠随机分成对照组（自来水）、模型组（浓度100mg/L亚砷酸钠溶液）、自然恢复组（浓度100mg/L亚砷酸钠溶液+自来水）.对照组和模型组分别于第l、2、3、4月末各处死10只,自然恢复组先给予砷溶液,分别在第l、2、3月末取出10只改给予1mo自来水饮用后处死.肝组织病理学检查以观察肝纤维化的动态变化,实时荧光定量RT-PCR法和Western blot法检测PPARγ、NF-κB的mRNA及蛋白表达水平.结果:（1）病理结果:HE染和Masson染色可见,随砷暴露时间的延长,肝细胞变性、坏死增多,汇管区炎症细胞浸润加重,纤维组织增生增多,肝纤维化趋势明显.砷暴露1mo脱离自然恢复1mo后较同月模型组肝细胞变性、坏死及炎细胞浸润程度明显减轻,胶原生成减少.砷暴露2、3mo脱离自然恢复1mo后较同月模型组病理结果差异不明显;（2）mRNA水平:模型组PPARγ mRNA含量逐渐降低,与对照组比较差异均有统计学意义（174.99±41.48,114.55±21.30,64.67±9.83,19.20±16.10 vs 218.40±47.85,P＜0.05）,砷暴露1、2、3mo后分别自然恢复1mo大鼠肝组织中PPARγ mRNA表达均低于同月造模组,仅砷暴露1mo自然恢复组1mo组PPARγ mRNA降低有统计学意义（174.99±41.48 vs 215.97±45.96,P＜0.05）;模型组NF-κB mRNA含量逐渐升高,与对照组比较差异均有统计学意义（65.58±13.17,90.23±15.68,117.95±18.19,172.86±32.92 vs 30.84±15.24,P＜0.05）,砷暴露1、2、3mo后分别自然恢复1mo大鼠肝组织中NF-κB mRNA表达均高于同月造模组,仅砷暴露1mo自然恢复组1mo组NF-κB mRNA升高有统计学意义（65.58±13.17 vs 40.45±19.56,P＜0.05）;（3）蛋白水平:模型组大鼠肝组织中PPARγ的蛋白含量表达均低于对照组,造模3、4mo组与造模1mo组比较差异有统计学意义（0.63±0.06,0.55±0.11 vs 0.85±0.08,P＜0.05）;模型组大鼠肝组织中NF-κB的蛋白含量均高于对照组,造模3、4mo组与造模1mo组比较差异有统计学意义（3.25±0.89,4.27±1.26 vs 1.6±0.57,P＜0.05）;（4）PPARγ和NF-κB的相关性:两者mRNA的表达呈负相关（r=0.847,P＜0.01）,两者蛋白表达也呈负相关（r=0.529,P＜0.05）.结论:肝纤维化程度随砷暴露时间延长而加重,越早脱离砷环境,肝损伤自然恢复越快;砷暴露时间越长,PPARγ mRNA及蛋白表达越低,NF-κB mRNA及蛋白表达越高,二者存在一反馈抑制通路;PPARγ-NF-κB信号传导通路参与砷暴露致肝纤维化形成机制.

目的:建立水砷暴露致大鼠肝损伤及肝纤维化的动物模型,为砷中毒致肝损伤及肝纤维化的机制研究和防治提供较好的实验平台.方法:80只大鼠被随机分成正常对照组和模型组,对照组给予普通饲料和自来水,模型组给予普通饲料和砷水(100 mg/L).分别于第1、2、3、4月末各随机处死10只,检测血清样本中谷丙转氨酶(ALT),谷草转氨酶(AST)的含量;取部分肝组织处理后于光镜和电镜观察,了解肝组织病理改变:并应用图像分析法进行Masson染色纤维化面积半定量分析.结果:砷暴露1 mo.大鼠肝组织HE染色可见细胞水样变性、脂肪变性及气球样变性.汇管区见炎症细胞浸润,部分肝细胞坏死.但肝小叶结构尚完整.砷暴露3、4 mo后大鼠肝组织损伤明显加重,并可见汇管区纤维组织增生,纤维条索形成,肝纤维化趋势明显.电镜下可见砷暴露组大鼠肝脏组织细胞核形状改变,核膜扩张并且不完整,线粒体肿胀,边界不清,极消失.砷暴露大鼠血清ALT、AST的结果比正常对照组增高,ALT雀3、4 mo后增高更明显(69.36±15.70 U/L,104.49±16.86 U/Lvs50.68±4.31 U/L,均P<0.05).模型组纤维化面积明显增大,造模2、3、4 mo后肝组织纤维化面积与正常对照组比较差异有统计学意义(0.48±0.15,0.57±0.11,1.07±0.22vs0.21±0.13,均P<0.05);造模4 mo后肝组织纤维化面积与造模1、2、3 1310后比较差异也有统计学意义(P<0.05).结论:成功建立了水砷暴露致肝损伤、肝纤维化的动物模型,为砷暴露致肝损伤、肝纤维化的研究提供了较理想的模型.

目的:探讨水砷暴露与大鼠肝脏损伤的关系,了解激活素A（ACTA）,转化生长因子-β1（TGF-β1）在肝脏损伤中的作用.方法:大鼠110只随机分成对照组、模型组（浓度100mg/L的亚砷酸钠溶液）、自然恢复组.对照组和模型组分别予第1、2、3、4月末各处死10只,自然恢复组第1月给予砷溶液,月末随机取出10只改为自来水,其余仍给予砷溶液.第2月末处死上月分出的10只,并在此取出10只改为自来水,1mo后处死,依次类推,第4月末将最后10只停用砷溶液的大鼠处死.股动脉取血进行血清肝功能和肝组织病理学检查以观察其肝脏损伤的动态变化,取大鼠肝组织采用实时荧光定量PCR法检测ACTA、TGF-β1的基因表达水平.结果:砷暴露1mo后脱离自然恢复1mo可见炎细胞浸润明显减轻.ALT、AST模型组中增高,第3、4月造模,ALT升高差异有统计学意义（P＜0.05）;造模1、2、3mo后分别自然恢复1mo,ALT降低有统计学意义（49.33±13.51U/Lvs62.68±23.57U/L,62.75±14.40U/Lvs64.36±18.24U/L,65.74±11.85U/Lvs69.36±15.7U/L,均P＜0.05）.ACTAmRNA第3、4月造模与对照组比较有统计学意义（64.83±28.29vs28.33±18.70,98.67±26.80vs28.33±18.70,均P＜0.05）,TGF-β1mRNA1、2、3、4mo造模与对照组比较均有统计学意义（46.27±18.39vs33.64±20.17,67.06±20.79vs33.64±20.17,88.33±23.42vs33.64±20.17,110.57±24.23vs33.64±20.17,均P＜0.05）;造模1、2、3mo后分别自然恢复1mo,TGF-β1mRNA降低有统计学意义（35.36±16.48vs46.27±18.39,52.04±21.37vs67.06±20.79,70.69±35.27vs88.33±23.42,均P＜0.05）.结论:砷暴露所引起的肝脏损伤随暴露时间的延长而加重,越早脱离暴露其损伤的肝细胞修复越快;促炎症因子ACTA、TGF-β1与砷暴露肝损伤的发生相关.