Обобщены основные клинические характеристики большой группы из 30 лизосомных болезней накопления (ЛБН), включающей мукополисахаридозы (МПС), сфинголипидозы (СЛЗ) и гликопротеинозы (ГПЗ). Целью работы является выявления общих и частных закономерностей в проявлении ЛБН. При всех ЛБН наблюдается синдромальный характер поражения. Почти для половины изученных заболеваний характерен гурлер-подобный фенотип (ГПФ). Наиболее частыми клиническими проявлениями ЛБН являются неврологические аномалии, офтальмопатии, нарушения слуха, гепато- и спленомегалия, грыжи, скелетные дисплазии, тугоподвижность и контрактуры суставов. Погибают больные чаще всего от сердечно-сосудистой недостаточности и рецидивирующих инфекций. Гематологические, кожные и нефрологические проявления наблюдаются только при некоторых ЛБН. Для многих ЛБН (63%) типичен клинический полиморфизм как по дебюту, так и по существованию аллельных серий заболеваний. Почти в трети случаев (27%) отмечается генетическая гетерогенность, то есть сходный характер течения заболеваний, обусловленных мутациями в разных генах. ЛБН - это редкие заболевания, частоты которых колеблются в диапазоне от 1:40 000 до 1:500 000 новорожденных. Описаны также ЛБН, которые встречаются значительно реже. При этом суммарная частота ЛБН составляет 1: 7-8 тыс. новорожденных. Некоторые ЛБН имеют преимущественное распространение в определенных этнических группах, классическим примером которых являются евреи восточно-европейского происхождения. The main clinical characteristics of a large group of 30 lysosomal storage diseases (LSD), including mucopolysaccharidoses (MPS), sphingolipidoses (SLD), and glycoproteinoses (ILD), are summarized. The purpose of the work is to identify general and particular patterns in the manifestation of LSD. For all LSD, a syndromic nature of the lesion is observed. Almost half of the studied diseases are characterized by a hurler-like phenotype (GPF). The most common clinical manifestations of LSD are neurological anomalies, ophthalmopathies, hearing impairment, hepato- and splenomegaly, hernias, skeletal dysplasia, stiffness and joint contractures. Patients die most often from cardiovascular insufficiency and recurrent infections. Hematological, cutaneous, and nephrological manifestations are observed only in some LSD. For many LSD (63%), clinical polymorphism is typical both in the onset and in the existence of allelic disease series. In almost a third of cases (27%), genetic heterogeneity is noted, so, a similar nature of the course of diseases caused by mutations in different genes. LSD - are rare diseases with frequencies ranging from 1:40,000 to 1:500,000 newborns. Some more rare LSD have also been described. In this case, the total frequency of LSD is 1: 7-8 thousand newborns. Some LSD are predominantly distributed in certain ethnic groups, the classic example of which are Jews of Eastern European origin.

Введение. TRPV4-ассоциированные скелетные дисплазии - группа генетически гетерогенных заболеваний с аутосомно-доминантным типом наследования, обусловленных мутациями в гене TRPV4. Он содержит 16 экзонов и кодирует белок семейства трансмембранных кальциевых каналов. К настоящему времени описано семь нозологических форм этой группы скелетных дисплазий, общая распространенность которых не превышает 1:1 000 000. Основными являются спондилометафизарная дисплазия Козловского (OMIM:184252) и метатропная дисплазия (OMIM:156530). Цель: описание клинико-генетических характеристик российских больных со скелетными дисплазиями, вызванными ранее описанными и впервые выявленными мутациями в гене TRPV4. Методы. Проведено комплексное обследование 15 детей из неродственных семей в возрасте от 10 суток жизни до 15 лет, с клинико-рентгенологическими признаками TRPV4-ассоциированных скелетных дисплазий. Для уточнения диагноза использовались генеалогический анализ, клиническое обследование, неврологический осмотр по стандартной методике с оценкой психоэмоциональной сферы, рентгенография и таргетное секвенирование панели, состоящей из 166 генов, ответственных за развитие наследственной скелетной патологии. Результаты. У 7 пациентов диагностирована спондилометафизарная дисплазия Козловского, у 8 пациентов - метатропная дисплазия. В результате молекулярно-генетического исследования у наблюдаемых нами пациентов идентифицировано 7 патогенных вариантов в гене TRPV4, два из которых обнаружены впервые. Как и у ранее обследованных пациентов, у российских пациентов обнаружены две мажорные мутации в гене TRPV4: p.Arg594His у пациентов со спондилометафизарной дисплазией Козловского и p.Pro799Leu у пациентов с метатропной дисплазией. Заключение. Полученные результаты в совокупности с данными литературы позволяют высказать предположение о целесообразности создания системы для скрининга мажорных мутаций у пациентов со спондилометафизарной дисплазией Козловского и метатропной дисплазией, имеющих сходные клинико-рентгенологические проявления. Первоочередное использование такой системы позволит оптимизировать процесс молекулярно-генетической диагностики этих заболеваний. Introduction. TRPV4 -associated skeletal dysplasias are a genetically heterogeneous group of autosomal dominant disorders caused by mutations in the TRPV4 gene. TRPV4 contains 16 exons and encodes a Ca2+-permeable transmembrane channel protein. To date, seven nosological forms within this group of skeletal dysplasias have been described. The overall prevalence of these disorders does not exceed 1:1,000,000. The most frequent forms among this group are spondylometaphyseal dysplasia, Kozlowski type (OMIM:184252) and metatropic dysplasia (OMIM:156530). Objective: to describe the clinical and genetic characteristics of Russian patients with skeletal dysplasia caused by previously reported and newly identified mutations in the TRPV4 gene. Methods. A comprehensive examination of 15 children from unrelated families aged 10 days-15 years with clinical and radiological signs of TRPV4-associated skeletal dysplasia was carried out. To specify diagnosis we used genealogical analysis, clinical examination, neurological examination according to a standard method with an assessment of the psycho-emotional sphere, radiography and sequencing a targeted gene panel including 166 genes responsible for the development of hereditary skeletal disorders. Results. Spondylometaphyseal dysplasia, Kozlowski type was diagnosed in 7 and metatropic dysplasia in 8 patients. 7 pathogenic variants in the TRPV4 gene were identified, of which two were novel. As in previously reported cases, two major mutations in the TRPV4 gene were found in Russian patients: p.Arg594His in patients with spondylometaphyseal dysplasia, Kozlowski type and p.Pro799Leu in patients with metatropic dysplasia. Conclusion. Our findings combined with previously reported results suggest the rationale for creating a genetic screening test to detect major mutations in patients with spondylometaphyseal dysplasia, Kozlowski type and metatropic dysplasia, which have similar clinical and radiological manifestations. Foremost use of this test will improve the molecular diagnostics of these diseases.

Лизосомные болезни накопления (ЛБН) представляют собой группу, включающую около 70 заболеваний, характеризующихся дисфункцией лизосом, большинство из которых наследуются аутосомно-рецессивно. Несмотря на то, что каждая нозология сама по себе является довольно редким заболеванием, общая распространенность ЛБН, по разным оценкам, составляет от 1:5 000 до 1:7 500 живых новорожденных, с более высокой частотой в определенных этнических группах (финны, евреи-ашкенази). Накопление макромолекул внутри органелл эндосомно-аутофагической лизосомальной системы рассматривают в качестве основного механизма патогенеза всех ЛБН. В последние десятилетия особый интерес вызывают общие механизмы патогенеза, лежащие в основе развития ЛБН и распространенных нейродегенеративных заболеваний, таких как болезни Альцгеймера, Паркинсона, боковой амиотрофический склероз. В данном обзоре рассмотрены основные общие молекулярно-генетические механизмы, лежащие в основе патогенеза этих двух групп заболеваний. Понимание общности развития этих сходных групп заболеваний позволит по-новому взглянуть на их природу и перспективы медикаментозной терапии. Lysosomal storage diseases (LSDs) comprise the group of about 70 disorders characterized by lysosomal dysfunction, most of which have autosomal recessive trait of inheritance. Despite the fact that each nosology itself is a rather rare disease, the overall prevalence of LSD ranges from 1:5,000 to 1:7,500 among newborns, with a higher incidence among the population (Finns, Ashkenazi Jews). The accumulation of macromolecules in the organelles of endosomal-autophagic-lysosomal system is considered to be a common link of the pathogenesis for all LSD. Last decade, there has been a particular interest in the common ground of pathogenesis underlying the development of lysosomal diseases and frequent neurodegenerative diseases such as Alzheimer’s disease, Parkinson’s disease, amyotrophic lateral sclerosis. This review we provide the main molecular mechanisms underlying these two human disease groups. Understanding the resemblance of the pathogenesis of theses groups can help for look at their etiology from the other side and open new perspectives on the drug therapy.

Митохондриальные заболевания - клинически и генетически гетерогенная группа заболеваний, возникающих в результате нарушения окислительного фосфорилирования в митохондриях. Одним из наиболее распространенных представителей этой группы среди пациентов детского возраста является синдром Ли или подострая некротизирующая энцефаломиелопатия - тяжелое нейродегенеративное заболевание, манифестирующее в раннем детском возрасте. Характерными нейрорадиологическими признаками являются двусторонняя симметричная гипоинтенсивность в базальных ганглиях на компьютерной томограмме или двусторонние симметричные гиперинтенсивные очаги в стволе головного мозга и/или базальных ганглиях на Т2-взвешенной магнитно-резонансной томограмме. В настоящее время известно более 80 генов, ответственных за развитие заболевания, что значительно затрудняет диагностику. В данном обзоре рассмотрены основные клинические и молекулярно-генетические особенности синдрома Ли, а также современные подходы возможной медикаментозной и этиотропной терапии. Представлен алгоритм комплексной диагностики синдрома Ли с учетом данных об особенностях спектра и частот мутаций у пациентов из России. Mitochondrial diseases are clinically and genetically heterogeneous group of inherited diseases resulting from impaired oxidative phosphorylation in mitochondria. One of the most common representatives of this group among children is Leigh syndrome, or subacute necrotizing encephalomyelopathy, a severe neurodegenerative disease with manifestation in childhood. The characteristic neuroradiological features are bilateral symmetrical hypointensities in the basal ganglia on CT or bilateral symmetrical hyperintense lesions in the brainstem and/or basal ganglia on T2-weighted MRI. Currently, 80 genes are known that are responsible for the development of LS, which significantly complicates the diagnosis. In the review we provide clinical and molecular genetic features, current approaches in diagnostic and treatment for LS. Finally, an algorithm for the complex diagnosis of LS including regional aspects of mutational spectrum is described.

Глюкоцереброзидаза (GCase) - лизосомный фермент, кодируемый геном GBA. Мутации в гене GBA являются наиболее распространенным генетическим фактором риска болезни Паркинсона (БП). Гомозиготное носительство мутаций в гене GBA приводит к развитию болезни Гоше (БГ). Было показано, что мутации в гене GBA могут влиять на накопление белка альфа-синуклеина, агрегация которого рассматривается в настоящее время как ключевое звено патогенеза БП. В данном исследовании нами была сопоставлена ферментативная активность GCase, концентрация субстрата фермента HexSph и уровень белка альфа-синуклеина в первичной культуре макрофагов периферической крови пациентов с БГ, GBA-ассоциированной БП, бессимптомных носителей мутации в гене GBA (GBA-носителей), а также в присутствии селективного ингибитора GCase кондуритол-В-эпоксида (CBE) как на первичной культуре макрофагов контрольной группы пациентов, так и в клетках мозга модельных животных (мышей). В результате проведенного исследования на первичной культуре макрофагов, а также в клетках мозга мышиной модели показано, что при снижении активности GCase происходит накопление субстрата HexSph. На модельных животных нами впервые показано влияние ингибирования функции GCase на накопление олигомерных форм альфа-синуклеина. В макрофагах носителей мутаций в гене GBA было показано понижение активности GCase и накопление субстрата вне зависимости от наличия патологии. Таким образом, исходя из полученных данных можно предположить, что выраженная дисфункция GCase сопровождается накоплением лизосфинголипидов и изменением катаболизма альфа-синуклеина как в клетках первичной культуры макрофагов человека, так в клетках модельных животных. Glucocerebrosidase (GCase) is a lysosomal enzyme encoded by the GBA gene, mutations in which are the most common genetic risk factor for Parkinson’s disease (PD). Homozygous carriage of mutations in the GBA gene leads to the development of Gaucher disease (GD). It has been shown that mutations in the GBA gene can affect the accumulation of alpha-synuclein protein. Its aggregation is currently considered as a key link in the pathogenesis of PD. In this study, we compared the enzymatic activity of GCase, the concentration of the HexSph enzyme substrate and the level of alpha-synuclein protein in the primary culture of macrophages of patients with GD, GBA-associated PD, asymptomatic carriers of mutation in the GBA gene and control group individuals in the presence of a selective GCase inhibitor conduritol-B-epoxide, as well as in the brain cells of model animals with lysosome dysfunction. As a result of the study conducted on the primary culture of macrophages, as well as on animal models, it was shown that lysosome dysfunction leads to decreased GCase activity and HexSph accumulation. In this study on model animals, we have shown for the first time the effect of GCase function inhibition on the oligomeric forms of alpha-synuclein accumulation.

Представлены результаты анализа эффективности использования методов анализа ДНК для диагностики наследственных скелетных дисплазий (НСД) на основе анализа выборки из 270 российских пациентов. Показано, что использование различных молекулярно-генетических методов позволяет уточнить диагноз у 74% больных с клиническими и рентгенологическими признаками системных поражений скелета. Подсчитаны частоты встречаемости восьми групп НСД. Показано, что наиболее часто диагностируются FGFR3-хондродисплазии, коллагенопатии и болезни, обусловленные нарушением сульфатного обмена, на долю которых приходится 67,5% от всех диагностированных НСД. The effectiveness of DNA analysis for diagnostics of genetic skeletal disorders (GSD) based on the investigation of the data of 270 Russian patients was evaluated. The usage of various molecular genetic methods allows to clarify the diagnosis in 74% of patients with clinical and radiological signs of systemic skeletal disorders. The incidence of 8 most common groups of NSD was calculated. It has been shown that the most commonly diagnosed conditions included FGFR3-relared chondrodysplasias, collagenopathies and diseases caused by impaired sulfate metabolism, which account for 67.5% of all diagnosed NSD.

Синдром микроцефалии в сочетании с капиллярными мальформациями (MICCAP) (OMIM #614261) — тяжелое моногенное заболевание с аутосомно-рецессивным типом наследования, причиной которого являются мутации гена STAMBP. На сегодняшний день в мировой литературе описано менее 20 случаев данного синдрома. В работе представлены три новых случая редкого синдрома MICCAP: на основании клинико-генеалогического анализа, методов биохимического исследования, анализа полиморфизма длин рестрикционных фрагментов, прямого автоматического секвенирования по Сенгеру установлена причина болезни у трех больных из двух неродственных семей. У двух братьев выявлен вероятно-патогенный вариант гена STAMBP c.188A>G (p.Tyr63Cys) в гомозиготном состоянии. У девочки из второй семьи причиной клинического фенотипа явилось сочетание двух наследственных заболеваний: галактоземии, обусловленной патогенными вариантами c.563A>G и c.855G>T гена GALT в компаунд-гетерозиготном состоянии и MICCAP, обусловленного вариантами c.204-5c>g и с.668_669delCA гена STAMBP, один из которых возник de novo. Оценены частота синдрома микроцефалии в сочетании с капиллярными мальформациями в России — один случай на 120 000 человек (ДИ: 1/356 724–1/62 691) и частота носительства данного синдрома — один случай на 173 человека. Исследование гена STAMBP позволяет быстро найти молекулярно-генетическую причину синдрома MICCAP. При выборе тактики диагностики и терапии в каждом конкретном случае необходимо учитывать возможность сочетания у одного больного двух редких наследственных патологий.

Diversity of monogenic hereditary diseases (MHD) in the population of eight districts of the Republic of Tatarstan (RT) is reviewed. The number of the investigation population was 264,310 people. The analysis was performed for the entire population of the region, and separately for the representatives of the titular nation — Tatars. Tatar population (209,265 people) represented by three basic ethnographic groups — the Kazan Tatars (Arsky, Athninsky, Kukmorsky districts) Mishars (Buinsky, Drozhzhanovsky) and Teptyars (Aktanysh, Muslumovsky and Menzelinsky). Nosological spectrum of MHD was 256 diseases: 135 with an autosomal dominant (AD) mode of inheritance, 97 with autosomal recessive (AR) and 24 X-linked. The prevalence of the MHD, frequent and rare nosological forms, the accumulation of some diseases in subpopulations was determined. For 38 MHD (211 patients) diagnostics was carried out for DNA. A comparison of the diversity of the MHD with previously published data on the genetic and epidemiological studies of the European part of Russia: Kirov, Kostroma, Tver, Bryansk and Rostov regions, Krasnodar Kray and the Republics of Chuvashia, Bashkortostan, Mari El, Udmurtia and Adygea.