Introduction: The process of the X chromosome inactivation in females is random, while preferential inactivation of one of the parental homologues may indicate the presence of mutations in it and lead to the development of hereditary pathology in the offspring. Aim: Identification of X-linked loci the epigenetic modifications of which can compensate for the development of a pathological phenotype. Materials and methods: 111 women with miscarriage and 47 women with no history of spontaneous abortions were examined. Using methyl-sensitive PCR and array comparative genomic hybridization, X-linked copy number variations (CNV) were analyzed in blood lymphocytes of women with an extreme skewing of X chromosome inactivation. Results: The incidence of extreme skewing of X chromosome inactivation in women with miscarriage and in the control group was 9 and 4%, respectively (p>0.05). In 8 women with an extreme skewing of inactivation and miscarriage X-linked CNVs at Xp11.23, Xp22.33, Xq24 and Xq28 were identified and their gene content was analyzed. It was shown that most of the identified CNVs were in one way or another associated with the development of X-linked forms of mental retardation. Conclusions: The epigenetic modification of X-linked CNVs compensates for their phenotypic manifestation in female carriers. At the same time, the absence of compensatory epigenetic/

Ранние этапы эмбрионального развития человека характеризуются пространственно-временным совпадением событий тотального эпигенетического репрограммирования генома с возрастанием частоты мозаичных форм числовых хромосомных нарушений. Можно предположить, что аномалии этого процесса в различных областях генома приводят к нарушениям локальной организации хроматина и экспрессии генов, что нарушает также правильную сегрегацию хромосом в митозе. Мы сравнивали индексы метилирования ретротранспозона LINE-1, характеризующие профиль метилирования генома, в плацентарных тканях спонтанных абортусов человека с чистыми и мозаичными формами анеуплоидий, с нормальным кариотипом, а также индуцированных абортусов первого триместра беременности в качестве контроля. Впервые показано, что, по сравнению с другими изученными группами, во внезародышевой мезодерме и цитотрофобласте хориона спонтанных абортусов с хромосомным мозаицизмом индекс метилирования LINE-1 максимален. В то же время у спонтанных абортусов с нормальным кариотипом метилирование мобильного генетического элемента существенно понижено. Высказана гипотеза, что нарушения в процессе деметилирования родительских геномов при эпигенетическом репрограммировании на предымплантационных этапах развития могут быть связаны с повышением частоты ошибок митотической сегрегации хромосом, что приводит к формированию мозаичного кариотипа.

The methylation profiles of the placental tissues of human embryos with normal karyotype and trisomy 16 were compared using Infinium HumanMethylation27 BeadChip array (Illumina, United States). Numerous differences between the extraembryonic tissues with diploid and aneuploid karyotypes were observed. The extraembryonic mesoderm of embryos with trisomy 16 appeared to be less methylated compared to the diploid tissue, whereas the cytotrophoblast of aneuploid embryos was hypermethylated. The presence of the supernumerary chromosome was shown to influence the epigenetic profile of the genome changing the level of methylation of CpG sites of all chromosomes. However, the biggest number of differentially methylated loci was found on the chromosome 16. Besides, more often the epimutations were tissue-specific. The hypomethylated genes in both tissues belong to the groups of genes responsible for different metabolic processes, whereas the hypermethylated genes control the processes of development, cell adhesion, immune response, and response to stimulus.

Эпигенетические механизмы регуляции клеточного цикла, обеспечивающие поддержание стабильности генома и точную передачу наследственной информации дочерним клеткам, вызывают большой интерес. Современные молекулярные технологии позволяют определить статус метилирования всего генома в ходе одного исследования. В данной работе эпигенетический статус плацентарных тканей эмбрионов человека с мозаичным кариотипом впервые исследован с помощью метилочипа “Infinium HumanMethylation27 BeadChip” (“Illumina”, США), содержащего 27 578 CpG-динуклеотидов, локализованных в 14 475 генах. Установлены группы генов, имеющих отношение к клеточному циклу и его регуляции, в промоторной области которых CpG-сайты дифференциально метилированы по сравнению с контролем. Показано, что наиболее часто изменяется уровень метилирования онкогенов (ARHGEF1, FGF5), онкосупрессоров (APC2, BRACA2, DCC, GRLF1, RB1, TP73, TSPYL2, VHL), а также генов, участвующих в регуляции сегрегации хромосом (CNTROB, GMNN, PROCR, TACC1).