Abstract Disclosure: I. Bancos: Advisory Board Member; Self; Adrenas, Diurnal, Neurocrine, Spruce, HRA Pharmaceuticals, Sparrow, Recordati Rare Diseases, Xeris, Novo Nordisk, AstraZeneca, Corcept. Consulting Fee; Self; Adrenas, Diurnal, Neurocrine, Spruce, HRA Pharmaceuticals, Sparrow, Recordati Rare Diseases, Xeris, Novo Nordisk, AstraZeneca, Corcept. Grant Recipient; Self; Recordati, HRA Pharmaceuticals. Other; Self; Adrenas, Diurnal, Neurocrine, Spruce, HRA Pharmaceuticals, Sparrow, Recordati Rare Diseases, Xeris, Novo Nordisk, AstraZeneca, Corcept. E.B. Geer: Advisory Board Member; Self; Recordati Rare Diseases. Consulting Fee; Self; Lundbeck, Crinetics, HRA Pharmaceuticals, Recordati Rare Diseases, Sparrow, Xeris Pharmaceuticals (Strongbridge). Grant Recipient; Self; Xeris Pharmaceuticals (Strongbridge), Corcept, Recordati Rare Diseases, Sparrow. F. Castinetti: Consulting Fee; Self; HRA Pharmaceuticals, Recordati. Grant Recipient; Self; HRA Pharmaceuticals, Recordati. R. Feelders: Advisory Board Member; Self; Recordati. Consulting Fee; Self; HRA Pharmaceuticals, Recordati. Grant Recipient; Self; Corcept Therapeutics. M. Fleseriu: Advisory Board Member; Self; Recordati Rare Diseases. Consulting Fee; Self; Recordati Rare Diseases, Sparrow, Xeris Pharmaceuticals (Strongbridge). Grant Recipient; Self; Recordati Rare Diseases, Sparrow, Xeris Pharmaceuticals (Strongbridge). R. Pivonello: Consulting Fee; Self; Corcept Therapeutics, Recordati, Crinetics Pharmaceuticals, H Lundbeck. Grant Recipient; Self; Recordati, Corcept Therapeutics, Xeris Pharmaceuticals (Strongbridge), Neurocrine Biosciences. M. Reincke: Advisory Board Member; Self; Recordati Rare Diseases. Consulting Fee; Self; Recordati Rare Diseases, HRA Pharmaceuticals, Lundbeck, Crinetics. Grant Recipient; Self; Recordati Rare Diseases, HRA Pharmaceuticals, Lundbeck, Crinetics. Speaker; Self; Recordati Rare Diseases, HRA Pharmaceuticals, Lundbeck, Crinetics. A. Tabarin: Advisory Board Member; Self; Recordati Rare Diseases. Consulting Fee; Self; H Lundbeck, Crinetics, HRA Pharmaceuticals, Recordati Rare Diseases. J. Le Mouhaër: Employee; Self; Recordati. J. Stermenska: Employee; Self; Recordati. M. Maldonado: Employee; Self; Recordati. B.M. Biller: Advisory Board Member; Self; Recordati Rare Diseases. Consulting Fee; Self; H Lundbeck, Recordati Rare Diseases, Sparrow, Xeris Pharmaceuticals (Strongbridge). Introduction: Osilodrostat, a potent oral 11β-hydroxylase inhibitor, provides control of cortisol production and improves outcomes in patients (pts), as shown by the clinical development program of Cushing’s disease (CD; Fleseriu M et al. Lancet Diabetes Endocrinol 2021;9:847-75) leading to EMA approval for Cushing’s syndrome (CS) and FDA approval for CD. The prospective LINC 6 study (NCT05382156) evaluates long-term safety and efficacy of osilodrostat in routine clinical practice over a 3-­year follow-up of CS pts. Here, we report 1-year interim data. Methods: Pts aged ≥18 years with endogenous CS are being enrolled in countries where osilodrostat is approved and available (including USA and Europe), irrespective of prior osilodrostat use. Treatment decisions and follow-up are at investigator discretion. The primary endpoint is incidence of osilodrostat-related adverse events (AEs) and serious AEs, focusing on AEs related to hypocortisolism, accumulation of adrenal hormone precursors, QT prolongation and pituitary tumor enlargement. Secondary endpoints include change in mean urinary free cortisol (mUFC), serum cortisol and late-night salivary cortisol (LNSC). Evaluation of biochemical parameters is recommended at baseline, months 1 and 3, and every 3 months thereafter, as available. AEs are recorded at baseline and each visit. Analyses are descriptive. We report change for pts with assessments at baseline and every 3 months. Results: Of 106 pts enrolled at the 1-year interim analysis, 94 were included in the safety population: CD, n=78; non-CD CS, n=16 (adrenal adenoma, n=3; adrenal hyperplasia, n=3; ectopic, n=9; other, n=1). Mean (SD) age was 53.2 years (12.7); 70.2% (n=66) were female. Median (min-max) osilodrostat exposure and dose were 5.5 months (0.1-13.9) and 5.0 mg/day (1.0-60.0). 29 pts reported 109 AEs; 12 pts reported 44 AEs that were considered treatment related. Overall, the most common (≥5%) AEs were asthenia and vomiting (both n=6/109; 5.5%); treatment-related AEs with highest frequency were vomiting and dizziness (both n=4/44; 9.1%). 7 AEs led to discontinuation in 4 pts; 5 AEs were considered osilodrostat related (nausea and vomiting in 1 pt; worsening hypertension, uncontrolled blood pressure and dizziness in another) and 2 were not (pituitary tumor surgery and right adrenalectomy). AEs related to hypocortisolism, accumulation of adrenal hormone precursors, QT prolongation and pituitary tumor enlargement occurred in 7 (7.4%), 4 (4.3%), 2 (2.1%) and 0 pts, respectively. At month 3, mUFC, serum cortisol and LNSC were normalized in 71.4% (n=10/14), 69.2% (n=18/26) and 50.0% (n=7/14) of pts. Conclusions: Results from this real-world clinical setting show that osilodrostat is generally well tolerated and provides early improvements in mUFC and LNSC in pts with endogenous CS, building on evidence from the previous randomized, controlled trials LINC 3 and LINC 4. Presentation: 6/3/2024

Introduction Le complexe de Carney (CNC) est un syndrome génétique rare, dont les manifestations les plus fréquentes sont cutanées, cardiaques et surrénaliennes. Des lésions testiculaires (principalement Large Cell Calcifying Sertoli Cell Tumors [LCCSCT], rarement leydigomes) ont été décrites. Cette étude vise à décrire l’atteinte testiculaire du CNC. Méthodes 24 patients avec exploration clinicobiologique et échographique : 19 dans un suivi prospectif multicentrique de 3 ans [1] et 5 autres suivis à l’hôpital Cochin. L’âge médian est de 34 ans [6–63] : 19 patients avec mutation PRKAR1A, 3 avec duplication PRKACA et 2 sans variant identifié. Résultats À l’échographie testiculaire, 54 % présentent des anomalies : 8 avec calcifications testiculaires bilatérales et multifocales, 2 avec nodule isolé non évolutif et 3 avec calcifications associées à des lésions tumorales : lésions hypoéchogènes majoritairement bilatérales de diamètre moyen 14mm. Parmi ces tumeurs, 2 sont des leydigomes sécrétant des stéroïdes sexuels (delta4 androstènedione et œstradiol). Biologiquement, l’axe gonadotrope est intègre chez tous les patients sauf un avec hypogonadisme périphérique. Concernant la fertilité, 50 % des adultes ont eu au moins un enfant, dont un par PMA. Seul un patient est connu pour présenter une infertilité. Discussion L’atteinte testiculaire, fréquente dans le CNC, se manifeste le plus souvent par des lésions calcifiantes et rarement par des leydigomes sécrétants. Elle semble peu souvent associée à un hypogonadisme ou une infertilité. Sur un suivi de 3 à 14 ans, aucune évolution maligne n’a été rapportée, ce qui conforte l’attitude d’une surveillance des lésions calcifiées évocatrices de LCCSCT.

Abstract Disclosure: N. Scheyer: Other; Self; Recordati Rare Diseases. J. Bertherat: Consulting Fee; Self; Novartis, HRA Pharma, Recordati Rare Diseases. B. Decoudier: Consulting Fee; Self; Recordati Rare Diseases. H. Lasolle: Speaker; Self; Recordati Rare Diseases. H. Lefebvre: Speaker; Self; Recordati Rare Diseases. D. Drui: None. C. Vaillant: None. J. Morera: None. F. Castinetti: Consulting Fee; Self; HRA Pharma Rare Diseases, Recordati Rare Diseases. Grant Recipient; Self; HRA Pharma Rare Diseases, Recordati Rare Diseases. J. Cristante: Grant Recipient; Self; HRA Pharma, Pfizer, Inc.. N. Chevalier: None. S. Fodil-Cherif: None. A. Antonellini: Employee; Self; Recordati Rare Diseases. W. Agbotounou: Employee; Self; Recordati Rare Diseases. A. Mueller: Employee; Self; Recordati Rare Diseases. A. Tabarin: Consulting Fee; Self; H Lundbeck A/S, Crinetics Pharmaceuticals, HRA Pharma, Recordati Rare Diseases. Introduction: Endogenous Cushing’s syndrome (CS) is associated with increased cardiovascular morbidity and mortality because of hypercortisolism. Osilodrostat, a potent oral 11β-hydroxylase inhibitor, is approved for patients (pts) with endogenous CS (EMA) and Cushing’s disease (CD; for whom pituitary surgery is not an option or has not been curative; FDA). The long-term safety and efficacy of osilodrostat has been demonstrated in Phase II (LINC 2, NCT01331239) and Phase III (LINC 3, NCT02180217; LINC 4, NCT02697734) studies of CD pts. Here, we investigated the effect of osilodrostat on clinical manifestations of hypercortisolism in a real-world, retrospective, observational study conducted in a heterogeneous patient population with non-pituitary CS (LINC 7; NCT05633953). Methods: Adult pts with non-pituitary CS who initiated osilodrostat prior to EU approval under the French Autorisation Temporaire d’Utilisation scheme and/or, once approved, in routine clinical practice were followed up retrospectively for up to 36 months. The primary endpoint was proportion of pts with mean urinary free cortisol (mUFC) ≤upper limit of normal (ULN) at week (W) 12, based on the modified intention-to-treat (mITT) population (pts with any cortisol measurement at W12 or not collected because of safety reasons). Secondary endpoints included cardiovascular and metabolic parameters, recorded every 4 or 12W, depending on clinical practice. No formal statistical hypothesis testing was performed; all analyses are descriptive. Results: 103 pts were enrolled (mean [SD] age: 59.3 years [15.5]; female 61.2% [n=63]; adrenal adenoma [16.5%, n=17/103; mITT: 9.6%, n=5/52], adrenocortical carcinoma [18.4%, n=19/103; mITT: 11.5%, n=6/52], macronodular adrenal hyperplasia [13.6%, n=14/103; mITT: 17.3%, n=9/52], ectopic adrenocorticotropic hormone secretion [51.5%, n=53/103; mITT: 61.5%, n=32/52]). Median (min-max) osilodrostat exposure and dose at baseline was 164.0 days (1-1178) and 5.0 mg/day (1-60), respectively. Median (min-max) osilodrostat dose at W12 and W36 was 6.0 mg/day (0-60) and 10.0 mg/day (0-120), respectively. 23/52 pts (44.2%; 95% CI 30.5-58.7) had mUFC ≤ULN at W12. Mean (95% CI) changes in cardiovascular and metabolic-related parameters from baseline to W12 and W36, respectively, were: systolic blood pressure (−5.7 [−17.9, −6.6] mmHg, n=29 and −6.3 [−19.0, −6.5] mmHg, n=11); diastolic blood pressure (−4.7 [−10.6, −1.1] mmHg, n=29 and −8.2 [−20.7, −4.3] mmHg, n=11); weight (−2.3 [−4.2, −0.4] kg, n=27 and −3.6 [−9.6, −2.5] kg, n=12); body mass index (−0.8 [−1.5, −0.2] kg/m2, n=27 and −1.2 [−3.2, −0.8] kg/m2, n=12). No new safety signals were identified. Conclusions: Findings from this real-world setting show that osilodrostat provides cortisol control alongside improvements in clinical manifestations of hypercortisolism in non-pituitary CS pts, alleviating the disease burden. Presentation: 6/1/2024

Purpose Cushing's disease is associated with substantial morbidity and impaired quality of life (QoL) resulting from excess cortisol exposure. The current study explored improvements in clinical signs and additional specific manifestations of hypercortisolism during osilodrostat (potent oral 11 beta-hydroxylase inhibitor) therapy by degree of control of mean urinary free cortisol (mUFC). Methods LINC 3 (NCT02180217) was a prospective, open-label, 48-week study of osilodrostat (starting dose: 2 mg bid; maximum: 30 mg bid) that enrolled 137 adults with Cushing's disease and mUFC > 1.5 times the upper limit of normal (ULN). mUFC (normal range 11-138 nmol/24 h), cardiometabolic parameters (blood pressure, weight, waist circumference, body mass index, total cholesterol, fasting plasma glucose, glycated haemoglobin), physical manifestations of hypercortisolism (facial rubor, striae, fat distribution, bruising, hirsutism [females], muscle atrophy) and QoL were evaluated. mUFC was defined as controlled if <= ULN, partially controlled if > ULN but >= 50% reduction from baseline, and uncontrolled if > ULN and < 50% reduction from baseline. Concomitant medications were permitted throughout the study. Results At weeks 24 and 48, respectively, mUFC was controlled in 93 (67.9%) and 91 (66.4%) patients, partially controlled in 20 (14.6%) and 13 (9.5%), and uncontrolled in 24 (17.5%) and 33 (24.1%). Overall, mean improvements from baseline in cardiometabolic at week 24 were greater in patients with controlled or partially controlled versus uncontrolled mUFC; at week 48, improvements occurred irrespective of mUFC control. Generally, physical manifestations and QoL progressively improved from baseline irrespective of mUFC control. Conclusions Improvements in clinical signs and additional specific manifestations of hypercortisolism associated with Cushing's disease occurred alongside decreases in mUFC.

Objectif L’hyperplasie macronodulaire bilatérale primitive des surrénales (HMBS) est la cause la plus fréquente du syndrome de Cushing surrénalien d’origine bilatérale, avec des variants pathogènes des gènes de prédisposition ARMC5 et KDM1A et de PDE11A, fréquemment associé à l’HMBS sans que la causalité ait été formellement établie. Méthodes L’ADN leucocytaire de 354 cas index d’HMBS, provenant de 8 centres européens, américain et brésilien, a été séquencé pour ces 3 gènes et le phénotype des patients a été analysé. Résultats Dans cette cohorte, 19,2 % des patients présentaient des variants pathogènes d’ARMC5, 2,1 % KDM1A et 11,4 % PDE11A. Les patients porteurs de variants pathogènes d’ARMC5 et KDM1A présentaient un phénotype sévère, comparés aux patients sauvages, avec une augmentation significative du cortisol libre urinaire (CLU) (2,18 et 2,86 vs 0,95 LSN (limite supérieure norme) ; p=0,004) et du cortisol minuit (338,9 et 432,85 vs 188,97 nmol/L ; p=0,004) et d’avantage de nodules surrénaliens (10,82 et 6,67 vs 3,45 ; p=5,94-7). Les patients avec variants pathogènes de PDE11A avaient un phénotype de sévérité atténuée avec CLU (0,7 vs 1,25 LSN ; p=0,0002), cortisol minuit (157,81 contre 222,19 nmol/L ; p=0,016) et nombre de nodules surrénaliens inférieurs (3,46 contre 4,74 ; p=0,048) aux individus PDE11A sauvages, conférant un rôle modulateur phénotypique à ce gène. Ainsi, une surrénalectomie a été réalisée chez 71 %, 60 % et 37 % des patients avec variants pathogènes de KDM1A, ARMC5 et PDE11A, respectivement. Discussion La forte corrélation génotype/phénotype observée dans l’HMBS encourage à un suivi et traitement personnalisé.

Au stade métastatique, il est recommandé de proposer une étude moléculaire aux patients porteurs de corticosurrénalome afin d’identifier une potentielle cible thérapeutique. L’impact de la médecine de précision sur la prise en charge de ces patients n’est pas connu.L’objectif de notre étude rétrospective multicentrique était de décrire les inclusions en RCP moléculaire des patients du réseau ENDOCAN-COMETE avec corticosurrénalomes métastatiques.Nous avons inclus 78 patients, suivis entre 2002 et 2022 au sein du réseau ENDOCAN-COMETE pour un corticosurrénalome métastatique et ayant bénéficié d’un profil moléculaire (PM) selon les méthodes de chaque centre. Les PM, réalisés sur le primitif, une métastase ou sur biopsie liquide dans 53,9, 31,6 et 14,5 % des cas ont permis d’identifier une anomalie chez 57 patients. Les anomalies moléculaires retrouvées impliquaient majoritairement les gènes TP53 (29,5 %), RB1 (10,3 %), CTNNB1 (10,3 %) et CDKN2A (6,4 %). Douze patients ont bénéficié d’une thérapie basée sur leur analyse moléculaire dont 2 patients un traitement par immunothérapie basé sur un statut MSI. Le taux de contrôle de la maladie pour ces 12 patients était de 25 % dont 1 réponse partielle et 1 stabilité. Le rôle pronostique de ces anomalies moléculaires ainsi que le ratio de PFS des patients ayant reçu un traitement ciblé sont en cours d’étude.Cette étude est la première à décrire les résultats de la médecine de précision dont le bénéfice est rare dans l’ensemble. La principale anomalie P53 n’est à ce jour pas ciblable mais il est pertinent de rechercher le statut MSI chez ces patients.

Les incidentalomes corticosurrénaliens (ICS) responsables d’hypercortisolisme modéré et autonome (MACS) sont associés à une morbidité et mortalité cardiovasculaires accrues par rapport aux ICS non fonctionnels. La causalité du MACS et le bénéfice de l’exérèse des ICS demeure incertaine du fait des imperfections méthodologiques des études publiées.L’étude Chiracic est une étude multicentrique randomisée (adrénalectomie vs traitement conservateur) dont l’objectif principal est la comparaison des 2 stratégies sur l’hypertension grâce à une évaluation précise de la pression artérielle par automesure à domicile (PADom, 6 mesures/j pendant 5 j) avec standardisation des traitements antihypertenseurs (TtHTA) avant et après la randomisation. Au total, 48 patient(e)s hypertendu(e)s (30 femmes) âgé(e)s de 63,1ans (57,0 ; 67,8) avec un ICS unilatéral de 33,0 (27,0 ; 38,0) mm, un cortisol après freinage minute à 94,0 (70,0 ; 141,0) nmol/L et un ACTH matinal à 1,9 (1,3 ; 2,8) pmol/L ont été randomisé(e)s et suivis pendant 13 mois. 57 % étaient obèses et 39 % diabétiques. A la randomisation, la PADom était contrôlée et équivalente entre les deux groupes avec 3,0 (2,0 ; 4,0) lignes de TtHTA. Une réduction graduelle du TtHTA a ensuite été tentée dans les deux groupes. Une réduction≥1 ligne du TtHTA avec PADom systolique contrôlée a été possible chez 73 % des opérés vs 17 % des non opérés (p<0,001). 55 % des opérés étaient normotendus sans traitement (p<0,001). La perte pondérale était minime et équivalente entre les deux groupes. Conclusion Les ICS avec MACS sont une cause d’HTA endocrine curable ou améliorable par la chirurgie.

Background Ketoconazole HRA is approved for endogenous Cushing's syndrome (CS). A post-authorization safety study (PASS) in 200 CS patients>12 years is ongoing to confirm Ketoconazole safety and effectiveness. Interim data are presented below. Methods Keto-PASS is a prospective open-label study using ERCUSYN registry, focusing on liver and cardiac tolerability, with overall safety and effectiveness as secondary parameters. Results In all, 73 females and 20 males were included by August 2023. Median age was 47 years and 77.4% were pituitary-dependent CS. Median final dose was 400mg/day and treatment duration 212 days.No QTc prolongation was reported. Liver function tests (LFT) abnormalities were reported in 37,5% occurring within the first months of treatment for most patients. No Hy's law cases were reported, 7 patients (8%) experienced LFTs above 5×ULN without bilirubin increase and assessed as hepatocellular (4), cholestatic (2) and mixed injury (1), resolving after drug discontinuation. In 05 patients, hepatotoxic drugs were co-administered.In 5 patients, 9 other study-drug related serious adverse events occurred (pneumonia [1], acute kidney injury [2], hypokalemia [1], acute adrenal insufficiency [2], hyperkalemia [2], angioedema [1]). In patients where urinary free cortisol (UFC) and/or serum cortisol data were available at the last visit, 68.9% normalized UFC levels and/or serum cortisol. At the last visit, 13.2% of patients had at least one less drug for comorbidities. In 80% of patients the treatment was beneficial. Conclusions Keto-PASS confirms the tolerability profile already reported with Ketoconazole HRA. No serious cardiac and liver safety concerns have been reported so far.

Les corticosurrénalomes sont des cancers agressifs de pronostic hétérogène. La classification transcriptome distingue deux groupes, « C1A » (signature stéroïde et prolifération), de mauvais pronostic, et « C1B » (signature immune), de pronostic meilleur. Ces signatures étant définies sur un broyat tissulaire (« bulk ») où les cellules stéroïdes sont majoritaires, la composition du microenvironnement tumoral reste peu connue. L’objectif de cette étude est de caractériser le microenvironnement des corticosurrénalomes par l’étude du transcriptome à l’échelle unicellulaire (« single-cell »). Nous avons construit un atlas cellulaire à partir du transcriptome (10 × ) des noyaux de ∼170 000 cellules de surrénales normales (n = 4), tumeurs bénignes (n = 14) et corticosurrénalomes (n = 20). Nous avons ensuite estimé la proportion des différents types cellulaires (Cibersortx) dans des données de transcriptome “bulk” de 201 corticosurrénalomes pour analyser leur association avec la sécrétion glucocorticoïde et la survie. Le microenvironnement comprend des cellules endothéliales (5,1 %), des fibroblastes (4,6 %), des macrophages (9,9 %) etdes lymphocytes T (1,2 %), avec des signatures tumorales typiques dans les corticosurrénalomes : fibroblastes associés aux cancers (PDGFRB/FN1), cellules endothéliales associées aux tumeurs (ANGPT2/VWF) et macrophages associés aux tumeurs (CD163/F13A1). Par rapport aux « C1A », les corticosurrénalomes « C1B » sont enrichis en macrophages inflammatoires. Cette population infiltre préférentiellement les tumeurs non sécrétantes (t-test p < 10-5) et s’associe à une survie plus longue (logrank p < 10-7). Cette étude est la première description du transcriptome “single-cell” des corticosurrénalomes. Les macrophages inflammatoires sont réprimés dans les corticosurrénalomes de mauvais pronostic (« C1A »), potentiellement par la sécrétion de glucocorticoïde, ce qui pourrait conduire à l’échappement au système immunitaire.

Le but de cette étude est d’évaluer l’impact sur la survie du réseau national français « ENDOCAN-COMETE » qui prend en charge les patients atteints de corticosurrénalome (CS) depuis 2009. Entre 2010 et 2017 ont été identifiés 134 CS (incidence moyenne estimée à 0,14/100 000 pers-an) à partir de 13 registres des cancers du réseau français FRANCIM couvrant 18 % de la population française. Les CS ont été catégorisés en 1/référés dans l’un des centres du réseau ENDOCAN-COMETE au moment du diagnostic (CS-R) ou, 2/les patients CS référés tardivement ou non-référés au réseau (CS-nR). Les taux de survie à 2, 3 et 5 ans ont été comparés, selon le stade ENSAT classé comme localisé (stade I–II) ou avancé (stade III–IV). Parmi les 134 CCS diagnostiqués, 12 (9 %) étaient stade I, 44 (33 %) stade II, 17 (13 %) stade III et 48 (36 %) stade IV (13 patients stade ENSAT inconnu). Les taux de survie globale (SG) des CS localisés étaient significativement plus élevés dans l’CS-R que dans l’CS-nR : la SG à 2 ans de 94 % contre 65 %, à 3 ans de 90 % contre 65 %, à 5 ans de 79 % contre 51 % (p = 0,025). Les taux de SG étaient similaires dans les CS avancés entre CS-R et CS-nR. Dans les CS localisés : 39 % étaient CS-R. L’ajustement aux variables pronostiques sera discuté. Notre étude montre une meilleure survie des patients CS de stade I-II traités dans un centre du réseau français ENDOCAN COMETE.

Les cancers anaplasiques nécessitent une prise en charge urgente. Ils sont mutés BRAF dans 40 à 70 % des cas. Depuis 2020, les recommandations internationales valident la recherche systématique d’une mutation BRAF dans ces cancers afin de proposer un traitement anti-BRAF plutôt qu’une chimiothérapie classique. Nous rapportons le cas d’un patient de 73 ans pris en charge en urgence en décembre 2022 pour une masse cervicale symptomatique (dysphonie, dysphagie, dyspnée) après la découverte d’un diabète phosphaté paranéoplasique responsable de fractures vertébrales diffuses. Les examens morphologiques montrent une masse thyroïdienne de 5 cm localement avancée, non résécable, sans lésion suspecte à distance, fortement hypermétabolique au TEP-FDG. La biopsie identifie un carcinome anaplasique pur BRAF muté. Un traitement par dabrafénib 150 mg 2 fois par jour et tramétinib 2 mg par jour est débuté fin décembre 2022 dont la tolérance initiale a été moyenne (syndrome fébrile et éruption cutanée résolutifs spontanément). Après 3 mois de traitement, le scanner montre une nette diminution de taille de la masse thyroïdienne gauche et des adénomégalies jugulo-carotidiennes bilatérales, permettant une thyroïdectomie totale avec curage jugulo-carotidien bilatéral, sans complications ni difficultés techniques particulières. L’examen anatomopathologique retrouve d’abord un carcinome bien différencié papillaire de haut grade avec, après étude attentive, des petits foyers de carcinome anaplasique. En postopératoire, le patient reprend le traitement anti-BRAF et une radiothérapie est prévue dans les 3 semaines. Des analyses de protéomique sont demandées pour comparer le prélèvement histologique avant et après traitement pour identifier d’éventuelles modifications moléculaires induites par le traitement.

La maladie de Cushing peut entraîner de nombreuses complications multisystémiques responsables d’une morbidité importante et d’une altération de la qualité de vie. Les facteurs de risque et l’évolution des complications suivant la prise en charge demeurent méconnus. Dans une cohorte prospective multicentrique nationale de patients de novo ou en échec thérapeutique, une évaluation systématique des complications, de la qualité de vie (SF36, Cushing QoL) et des symptômes dépressifs (score Beck) sont réalisées à l’inclusion puis annuellement sur 3 ans. Sont analysées actuellement les données à l’inclusion et à 1 an. La cohorte compte 80 patients (dont 57 femmes) d’âge médian 47, 62 de novo. À l’inclusion, la fréquence des principales complications est : obésité 41,0 %, surpoids 29,5 %, diabète 45,0 %, intolérance au glucose à l’HGPO 22,5 %, hypercholestérolémie 48,8 %, hypertension artérielle 68,8 %, ostéoporose 34,7 %, ostéopénie 34,7 %, événement thromboembolique veineux 6,3 %, événement cardiovasculaire ischémique 8,8 % et score Beck anormal 70,7 %. Après 1 an de prise en charge, les proportions de résolution complète dans chaque groupe de complication sont : 5/32 obésité (15,6 %), 9/23 surpoids (39,1 %), 12/36 diabète (33,3 %), 10/18 intolérance au glucose (55,6 %), 11/39 hypercholestérolémie (28,2 %), 10/55 hypertension (18,2 %), 6/25 ostéoporose (24,0 %), 9/25 ostéopénie (36,0 %) et 17/53 score Beck anormal (32,1 %). Les anomalies métaboliques et symptômes de dépression sont les plus fréquentes complications avant la prise en charge de la maladie, mais aussi les plus rapidement réversibles. Une analyse détaillée de l’impact du traitement de la maladie de Cushing sur l’évolution des complications et de la qualité de vie sera présentée.

L’efficacité de la lutathérapie dans les carcinomes hypophysaires est mal connue. Nous rapportons le cas d’une patiente avec un macroadénome hypophysaire corticotrope diagnostiqué à l’âge de 16 ans, traité par exérèse chirurgicale incomplète du fait de l’envahissement local et présentant un Mib-1 initial à 15 %. Plusieurs traitements médicamenteux sont administrés (cabergoline, métyrapone, kétoconazole), avec une mauvaise tolérance, sans contrôle de l’hypercortisolisme. La patiente est traitée par radiothérapie hypophysaire et pasiréotide. Un contrôle tumoral est obtenu avec régression de l’adénome mais une surrénalectomie bilatérale est réalisée pour contrôler l’hypercortisolisme. 8 ans après la surrénalectomie, la lésion hypophysaire redevient évolutive en taille en 12 mois (récidive hypophysaire mesurant 18 × 10 × 27 mm) avec apparition de multiples métastases osseuses ostéocondensantes non menaçantes et asymptomatiques. Le TEP 68Ga-DOTATOC montre une hyperfixation de la tumeur hypophysaire seulement. Une lutathérapie à visée anti-tumorale hypophysaire associée à une surveillance des lésions osseuses infracentimétriques est envisagée. 15 jours après la 1re cure (7,4 GBq), la patiente présente un remaniement hémorragique hypophysaire symptomatique (céphalées, ptosis) rapidement résolutif sous corticothérapie. Après 3 cures et un recul de 5 mois, la patiente est asymptomatique et la lésion hypophysaire est stable en taille. Dans ce contexte de tumeur corticotrope agressive déjà irradiée, les données de la littérature sur l’efficacité de la lutathérapie et les analyses dosimétriques sont très limitées (3 case reports). La réponse tumorale attendue, le risque de toxicité sévère et la place optimale de la lutathérapie dans les carcinomes hypophysaires exprimant les récepteurs de la somatostatine restent à préciser.

Adrenocortical carcinoma (ACC) belongs to the family of rare cancers (annual rate of 0.72-1.3 cases/million people). The French national network « ENDOCAN-COMETE », was set up in 2009 to structure care and research on ACC patients across the country. The aim of this study was to look for the survival impact of this national network organization. ACC diagnosed between 2010 and 2017 were, first, identified from 13 cancer registries of the French network FRANCIM covering 18% of the French population. This population was described in term of characteristics, systemic managements and treatment delays. Secondly, ACC patients identified by FRANCIM were categorized as 1/ referred to one of the 11 centres of the French ENDOCAN-COMETE network at diagnosis (ACC-R) or, 2/ ACC patients lately or not referred (ACC-nR). The survival rate at 2, 3 and 5 years (2-yrs OS, 3yrs OS and 5yrs-OS) were compared, according to ENSAT stage classified as localized (stage I-II) or advanced (stage III-IV). Between 2010 and 2017, 134 ACC were diagnosed in this population (mean estimated incidence of 0.14/100000 pers-yrs): 12 (9%) were stage I, 44 (33%) stage II, 17 (13%) stage III and 48 (36%) stage IV (13 patients ENSAT stage was unknown). Among them, 124 patients were analyzed (10 patients were excluded). Eighty-seven out 124 patients (70%) were referred to an ENDOCAN-COMETE network at diagnosis (ACC-R). Mean age at diagnosis was 51.5 yrs (ACC-R) vs. 58.6 (ACC-nR). Overall Survival (OS) rates of localized ACC (ENSAT stage I-II) was significantly higher in ACC-R compared to ACC-nR : 2-yrs OS was 94% vs 65%, 3-yrs OS was 90% vs 65% and 5-yrs OS was 79% vs 51%, p=0.025 (mean OS : 6.6 vs 3.15 yrs). OS rates were similar in advanced ACC (ENSAT stage III-IV) between ACC-R vs ACC-nR. In localized ACC: 39% were ACC-R vs. 54% ACC-nR. By comparing localized ACC-R vs localized ACC-nR, we found that complete resection was found in 76% vs 68%, Weiss score median was 5 vs 5, median Ki67 was 6% vs 15%, presence of endocrine syndrome was 47% vs 35% and age was 47 vs 58 yrs, respectively. Moreover 81% of ACC-R patients received mitotane treatment vs 65% of ACC-nR. Our study shows a better survival of stage I-II ACC patients treated in the French ENDOCAN COMETE network.

Le complexe de Carney(CNC), syndrome génétique rare, principalement dû à des variants pathogènes de PRKAR1A, présente un large spectre de manifestations : lésions cutanées, myxomes cardiaques, dysplasie micro-nodulaire pigmentée surrénalienne... Des tumeurs du sein bénignes y sont associées, mais l’association avec des carcinomes n’a jamais été étudiée. Cette étude de cohorte multicentrique française décrit les caractéristiques des tumeurs mammaires diagnostiquées chez les patientes CNC, leur association avec d’autres manifestations du complexe et le génotype PRKAR1A. Parmi les 38 femmes ayant bénéficié d’une échographie, 14 présentaient des tumeurs mammaires : 10 présentaient des tumeurs bénignes et 6 des carcinomes (5 cancers invasifs avant 50 ans et un carcinome canalaire in situ). La survenue d’un cancer mammaire était 17 ans plus précoce (âge moyen au diagnostic = 44,7 ans) et plus fréquente (OR = 6,2 [1,58–17,31] ; p = 0,006) qu’en population générale. Le risque cumulé de développer un cancer du sein dans notre cohorte était plus élevé que celui des femmes françaises de moins de 40 ans (OR = 30,25 [6,06–93,06] ; p = 1,67–4). Les cancers du sein étaient de bon pronostic (5/6 tumeurs T1N0M0) et survenaient chez des femmes avec variants pathogènes de PRKAR1A. La perte d’hétérozygotie au locus PRKAR1A observée dans les 2 tissus de carcinomes mammaires disponibles suggère que l’inactivation bi-allélique de PRKAR1A pourrait favoriser le développement du cancer du sein. Étant donné la survenue fréquente et précoce de carcinomes mammaires chez les femmes avec CNC, suggérant une prédisposition, une stratégie de dépistage adéquate (débutant vers 40 ans) et un suivi spécifique devraient être discutés.

KDM1A a été identifié comme le gène de prédisposition à l’hyperplasie macronodulaire bilatérale des surrénales (HMBS) responsable d’un syndrome de Cushing dépendant de l’alimentation (expression illégitime du GIPR). ARMC5 est le gène de prédisposition le plus fréquent dans l’HMBS, muté chez environ 20 % des cas index. Évaluer la prévalence des mutations de KDM1A dans une cohorte de cas index avec HMBS. Génotypage constitutionnel de KDM1A par NGS chez 318 cas index de 8 centres (Cochin, Bicêtre, Lille, Lyon, Bordeaux, Sao Paulo, NIH, Munich), présentant des nodules surrénaliens bilatéraux et une anomalie de la sécrétion de cortisol (cortisolurie des 24 h et/ou freinage minute pathologique). Soixante-quatre sur 318 cas index (20,1 %) ont un variant pathogène d’ARMC5. Douze sur 318 (3,8 %) présentent un variant constitutionnel de classe 4 ou 5 de KDM1A, exclusivement des femmes, toutes avec syndrome de Cushing dépendant de l’alimentation. Leur cortisolurie des 24 h moyenne est à 3,37 N (0,7–6,6) vs 2,09 N chez les ARMC5 (0,2–10,7) et 0,98 N chez les sauvages (0,1–10,1), p = 0,015. Le cortisol plasmatique à 8 h est significativement plus bas : 189 nmol/L (57–286) vs 489 (176–1166) vs 455 (185–779), respectivement, p < 0,001 ; et leur cortisol à minuit significativement plus élevé : 511 nmol/L (275–1156) vs 339 (102–1178) vs 185 (39-602), respectivement, p = 0,006. Un rapport cortisol 8 h/minuit < 0,7 a une sensibilité de 100 % et une spécificité de 98,8 % pour détecter les mutations de KDM1A. Les mutations de KDM1A sont rares, présentes chez moins de 5 % des cas index HMBS, et semblent toujours responsables d’un hypercorticisme dépendant de l’alimentation.

Les craniopharyngiomes définissent des tumeurs rares de la base du crâne, pourvoyeuses de complications, surtout en postopératoire. Nous avons étudié les données cliniques et paracliniques d'une cohorte de patients français. Au total, 151 patients adultes (âge diagnostic ≥ 18 ans) issus d'une cohorte (n = 220) de deux hôpitaux universitaires furent inclus. Parmi 86 femmes et 65 hommes, 51 % furent diagnostiqués entre 36 et 55 ans contre seulement 29 % après 56 ans. Cinq patients sont décédés de leur pathologie. Les points d'appel associaient : troubles visuels (67 %), céphalées (30 %), signes de déficit(s) antéhypophysaire(s) (17 %), HTIC (16 %), troubles neurocognitifs (14 %), diabète insipide (9 %), ou encore incidentalome (2 %). À l'IRM, un contingent kystique était retrouvé dans 95 % des cas et les grades de Puget se répartissaient en : 0 (15 %), 1 (30 %), 2 (55 %). Un grade 2 s'associait à un surrisque de troubles neurocognitifs (p = 0,05). Une résection/non-visualisation de la tige pituitaire peropératoire s'associait à un risque plus important de diabète insipide postopératoire (p = 0,008). Dix patients (6,6 %) n'avaient pas d'atteinte antéhypophysaire au dernier suivi (LFU), dont 2 patients non opérés. Au LFU, 35 % des patients avaient une obésité hypothalamique et 34 % des troubles du comportement alimentaire. Parmi ces derniers, 20 % avaient un IMC normal soulignant les limites de ce paramètre clinique. Enfin, 18 % et 23 % des patients avaient un SAOS et un diabète sucré au LFU. Outre les complications hormonales, une prévalence notable de troubles neurocognitifs, métaboliques et du comportement alimentaire, caractérisent les craniopharyngiomes de l'adulte.

L’hyperplasie macronodulaire bilatérale des surrénales (HMBS) GIP-dépendante avec syndrome de Cushing est due à l’expression ectopique du récepteur du GIP (GIPR) dans ces lésions surrénaliennes. Notre objectif était d’identifier la cause moléculaire de cette pathologie. Dans cette étude rétrospective, multicentrique, internationale, nous avons séquencés l’ADN germinal et l’ADN issu des lésions surrénaliennes de 17 patients ayant une forme familiale ou sporadique d’HMBS GIP-dépendante avec un syndrome de Cushing et de 25 sujets contrôles ayant une HMBS sans expression surrénalienne du GIPR. En plus du séquençage du génome entier ou de l’exome ciblé, nous avons réalisé des analyses transcriptomiques dans les échantillons surrénaliens et des analyses fonctionnelles in vitro dans des cellules corticosurrénaliennes et pancréatiques humaines. Nous avons identifié des variants germinaux pathogènes du gène codant la lysine déméthylase 1A ( KDM1A ) chez les 17 (100 %) patients avec HMBS GIP-dépendante, associés à une perte quasi-systématique du bras court du chromosome 1 porteur du gène KDM1A dans le tissu surrénalien, entraînant ainsi la perte complète de l’expression surrénalienne de KDM1A. L’analyse transcriptomique a démontré que cette perte de KDM1A avait pour conséquence une dérégulation des récepteurs couplés aux protéines G, parmi lesquels GIPR était le plus surexprimé. L’inhibition pharmacologique et/ou le knock-out de KDM1A par CRISPR-Cas9 dans des cellules corticosurrénaliennes et β-pancréatiques humaines entraînait une augmentation significative de l’expression de GIPR. L’HMBS avec expression ectopique du GIPR est une maladie génétique qui résulte d’une inactivation en deux étapes du gène KDM1A .

Les PPGM sont des tumeurs très rares (< 1/106) pour lesquels il n’y a pas de standard thérapeutique validé. Nous rapportons ici les résultats de la 1ère étude académique randomisée évaluant le Sunitinib. Patients ayant un PPGM en progression selon RECIST, randomisés 1/1 entre Sunitinib 37,5 mg/j et placebo, stratifiés sur le statut SDH B et la ligne de traitement. Le critère de jugement principal était la survie sans progression (PFS) à 12 mois (RECIST1.1, relecture centralisée). Avec une puissance de 90 % et un risque alpha à 10 %, l’inclusion de 74 patients était nécessaire pour détecter une amélioration de la PFS de 20 (groupe placebo) à 40 %. 78 patients ont été recrutés (âge médian, 53 ans ; 59 % d’hommes). Principales caractéristiques : primitifs surrénaliens/PGL, 50 % chacune ; 32 % de SDHx muté, 71 % sécrétant, 60 % de traitement antérieur. 39 patients ont été randomisés dans chaque bras. Le critère d’évaluation principal a été atteint : la PFS à 12 mois était de 35,9 % (sunitinib) contre 18,9 % (placebo ; La PFS médiane était de 8,9 (95CI : 5,5-12,7) contre 3,6 mois (3,1-6,1). Les raisons de l’arrêt du médicament étaient effets indésriables/progression tumorale chez 14 %/64 % (sunitinib) et 0 %/86 % (placebo). Cette première étude randomisée dans le domaine des PPGM fournit le niveau de preuve le plus élevé jamais atteint dans ce cancer très rare. Le sunitinib devient l’option de première intention chez les patients atteints de PPGM en progression.

Malignant pheochromocytoma and paraganglioma (MPP) is a very rare cancer (annual incidence < 1 per million). Here, we report the first academic randomized double-blind phase II study results assessing Sunitinib efficacy compared to placebo.