Abstract Objective We aimed to identify timing distortions in production and perception of rhythmic events in patients with idiopathic REM sleep behavior disorder (iRBD) as early markers of Parkinson's disease (PD). Methods Rhythmic skills, clinical characteristics, dysautonomia, depression, and olfaction were compared in 97 participants, including 21 participants with iRBD, 38 patients with PD, and 38 controls, matched for age, gender, and education level. Rhythmic disturbances can be easily detected with dedicated motor tasks via a tablet application. Rhythm production was tested in two conditions: to examine the ability to generate a spontaneous endogenous rhythm, tapping rate and variability in a finger tapping task without external stimulation was measured, while the ability to synchronize to an external rhythm was tested with finger tapping to external auditory cues. Rhythm perception was measured with a task, in which the participants had to detect a deviation from a regular rhythm. Participants with iRBD had dopamine transporter imaging. Results Participants with iRBD and PD revealed impaired spontaneous rhythm production and poor rhythm perception compared to controls. Impaired rhythm production was correlated with olfaction deficits, dysautonomia, impaired non‐motor aspects of daily living, and dopamine uptake measures. Conclusions Participants with iRBD show impaired rhythm production and perception; this impairment is correlated with other early markers for PD. Testing rhythmic skills with short and inexpensive tests may be promising for screening for potential future PD in iRBD patients.

The objective of this study was to assess the rotigotine effect on the nocturnal blood pressure (BP) dip by 24‐hour ambulatory BP monitoring and on endothelial function in patients with restless legs syndrome (RLS) compared with placebo.

Objective: To determine whether brain amyloid burden in elderly patients with narcolepsy type 1 (NT1) is lower than in controls, and to assess in patients with NT1 the relationships between amyloid burden, cerebral spinal fluid (CSF) markers of Alzheimer disease (AD), CSF orexin-A, and cognitive profile. Methods: Cognitive and F-florbetapir positron emission tomography (PET) data were compared in patients with NT1 aged ≥ 65 years (n = 23) and in ageand sex-matched controls free of clinical dementia selected from the Alzheimer’s Disease Neuroimaging Initiative (ADNI; n = 69) and the Multi-Domain Intervention Alzheimer’s Prevention Trial (MAPT18F AV45-PET; n = 23) cohorts. The standardized uptake values (SUVs) of the cortical retention index for 6 regions of interest were computed and averaged to create a mean SUV ratio normalized to 3 subcortical reference regions (cerebellum, pons, and a composite region). A cortical/cerebellum SUV ratio ≥ 1.17 defined positive PET amyloid. Results: Lower cortical amyloid burden was observed in the NT1 than in the ADNI and MAPT-AV45 groups (mean cortical/cerebellum SUV ratios = 0.95 0.15, 1.11 0.18 [p < 0.0001], and 1.14 0.17 [p = 0.0005], respectively). Similar results were obtained with all subcortical reference regions and for all cortical regions of interest, except cingulum. Only 1 patient with NT1 (4.4%) had positive PET amyloid compared with 27.5% in the ADNI and 30.4% in the MAPT-AV45 group. In the NT1 group, cortical or regional amyloid load was not associated with CSF orexin-A, CSF AD biomarkers, or neuropsychological profile. Interpretation: Lower brain amyloid burden, assessed by F-florbetapir PET, in patients with NT1 suggests delayed appearance of amyloid plaques. ANN NEUROL 2019;85:74–83

Rechercher les déterminants cliniques et polysomnographiques du temps total de sommeil (TTS) sur l’enregistrement contrôlé de 32 h chez une population de patients avec plainte d’hypersomnolence et de sujets témoins. Un enregistrement continu de 32 h en condition bed-rest précédé d’une polysomnographie (PSG) et de tests itératifs de latence d’endormissement (TILE) a été réalisé chez 204 patients avec hypersomnie idiopathique (HI, 140 F, âge médian 26), 20 patients avec narcolepsie de type 2 (NT2, 13 F, âge médian 23), 63 sujets avec hypersomnolence non-spécifiée, souvent comorbide (HNS, 43 F, âge médian 30) et 24 témoins (14 F, âge médian 25). Le TTS sur les 32 h a été découpé en tertiles de la population globale. Cent-cinq sujets (30 HI, 3 NT2, 52 HNS, 20 témoins) avaient un TTS < 18,17 h sur les 32 h, 99 sujets (83 HI, 6 NT2, 10 HNS, 3 témoins) entre 18,17 h et 21,14 h et 104 sujets ≥ 21,14 h (91 HI, 12 NT2, 0 HNS, 1 témoin). Les sujets long dormeurs (TTS ≥ 21,14 h) étaient plus jeunes et plus fréquemment des femmes, avaient des scores d’Epworth plus élevés, des latences au TILE plus courtes, une durée et une efficacité du sommeil plus élevées et moins de N1 et de microéveils que les plus courts dormeurs (TTS < 18,17 h). Les sujets intermédiaires (TTS entre 18,17 h et 21,14 h) avaient plus de SOREMP et une latence du SP plus courte sur la PSG que les plus courts dormeurs. L’âge jeune, le sexe féminin, la plainte de somnolence diurne, un sommeil de nuit de bonne qualité et une possible dysrégulation du SP s’associent à des durées du sommeil plus longues dans des conditions standardisées.

Objectif Comparer la charge amyloide mesuree par TEP-florbetapir-AV45 des patients narcoleptiques orexine/hypocretine-deficient (NT1) âges versus des controles apparies en âge et sexe et evaluer chez les patients NT1 les correlations entre TEP-AV45, biomarqueurs du liquide cerebrospinal LCS d’Alzheimer, cognition et parametres sommeil. Methodes Les caracteristiques demographiques, neuropsychologiques et d’imagerie des 22 patients NT1 inclut sont comparees a celles des 66 controles apparies en âge et sexe issus de la cohorte ADNI. Le ratio de l’indice de retention cortical (SUVr) du florbetapir est defini par rapport au cervelet, au pont ou score composite et mesure dans le cortex et six regions d’interet. Le TEP-AV45 est considere positif visuellement ou lorsque SUVr-cortical/cervelet u003e 1,17. Le sommeil est evalue via des questionnaires valides. Les systemes mnesiques, executifs, instrumentaux sont etudies. Les concentrations LCS d’Aβ42, Tau, p -Tau sont mesurees par ELISA. Resultats L’âge median des 22 NT1 (14H/8F) est de 71 ans [65–86]. Un TEP-AV45 positif est objective dans 4,5 % des NT1 contre 28,8 % des controles. Le SUVr-cortical/cervelet median est plus faible pour le groupe NT1 compare aux controles (0,92 [0,64 ; 1,36] vs 1,06 [0,85 ; 1,90] p Conclusion Nos resultats sont en faveur d’un effet protecteur de l’absence d’orexine sur la genese des plaques amyloides en accord avec les donnees precliniques.

Aconitase 2 (ACO2) encodes the mitochondrial aconitase (ACO2), an enzyme catalyzing interconversion of citrate into isocitrate in the Krebs cycle. ACO2 mutations have been initially associated with infantile cerebellar-retinal degeneration combining optic atrophy, retinal degeneration, severe encephalopathy, epilepsy, and cerebellar ataxia(1-3); subsequently, ACO2 mutations have also been associated with milder presentations including isolated optic atrophy(2) or cerebellar ataxia without optic atrophy. 4 We report here a patient presenting with a novel ACO2 phenotype associating optic atrophy with spastic paraplegia.

OBJECTIVE:To determine whether brain amyloid burden in elderly patients with narcolepsy type 1 (NT1) is lower than in controls, and to assess in patients with NT1 the relationships between amyloid burden, cerebral spinal fluid (CSF) markers of Alzheimer disease (AD), CSF orexin-A, and cognitive profile.METHODS:Cognitive and 18 F-florbetapir positron emission tomography (PET) data were compared in patients with NT1 aged ≥ 65 years (n = 23) and in age- and sex-matched controls free of clinical dementia selected from the Alzheimer's Disease Neuroimaging Initiative (ADNI; n = 69) and the Multi-Domain Intervention Alzheimer's Prevention Trial (MAPT-18F AV45-PET; n = 23) cohorts. The standardized uptake values (SUVs) of the cortical retention index for 6 regions of interest were computed and averaged to create a mean SUV ratio normalized to 3 subcortical reference regions (cerebellum, pons, and a composite region). A cortical/cerebellum SUV ratio ≥ 1.17 defined positive PET amyloid.RESULTS:Lower cortical amyloid burden was observed in the NT1 than in the ADNI and MAPT-AV45 groups (mean cortical/cerebellum SUV ratios = 0.95 ± 0.15, 1.11 ± 0.18 [p < 0.0001], and 1.14 ± 0.17 [p = 0.0005], respectively). Similar results were obtained with all subcortical reference regions and for all cortical regions of interest, except cingulum. Only 1 patient with NT1 (4.4%) had positive PET amyloid compared with 27.5% in the ADNI and 30.4% in the MAPT-AV45 group. In the NT1 group, cortical or regional amyloid load was not associated with CSF orexin-A, CSF AD biomarkers, or neuropsychological profile.INTERPRETATION:Lower brain amyloid burden, assessed by 18 F-florbetapir PET, in patients with NT1 suggests delayed appearance of amyloid plaques. ANN NEUROL 2019;85:74-83.

To validate the Narcolepsy Severity Scale (NSS), a brief clinical instrument to evaluate the severity and consequences of symptoms in patients with narcolepsy type 1 (NT1).A 15-item scale to assess the frequency and severity of excessive daytime sleepiness, cataplexy, hypnagogic hallucinations, sleep paralysis, and disrupted nighttime sleep was developed and validated by sleep experts with patients' feedback. Seventy untreated and 146 treated adult patients with NT1 were evaluated and completed the NSS in a single reference sleep center. The NSS psychometric properties, score changes with treatment, and convergent validity with other clinical parameters were assessed.The NSS showed good psychometric properties with significant item-total score correlations. The factor analysis indicated a 3-factor solution with good reliability, expressed by satisfactory Cronbach α values. The NSS total score temporal stability was good. Significant NSS score differences were observed between untreated and treated patients (dependent sample, 41 patients before and after sleep therapy; independent sample, 29 drug-free and 105 treated patients). Scores were lower in the treated populations (10-point difference between groups), without ceiling effect. Significant correlations were found among NSS total score and daytime sleepiness (Epworth Sleepiness Scale, Mean Sleep Latency Test), depressive symptoms, and health-related quality of life.The NSS can be considered a reliable and valid clinical tool for the quantification of narcolepsy symptoms to monitor and optimize narcolepsy management.

Objective: To validate the Narcolepsy Severity Scale (NSS), a brief clinical instrument to evaluate the severity and consequences of symptoms in patients with narcolepsy type 1 (NT1).Methods: A 15-item scale to assess the frequency and severity of excessive daytime sleepiness, cataplexy, hypnagogic hallucinations, sleep paralysis, and disrupted nighttime sleep was developed and validated by sleep experts with patients' feedback. Seventy untreated and 146 treated adult patients with NT1 were evaluated and completed the NSS in a single reference sleep center. The NSS psychometric properties, score changes with treatment, and convergent validity with other clinical parameters were assessed.Results: The NSS showed good psychometric properties with significant item-total score correlations. The factor analysis indicated a 3-factor solution with good reliability, expressed by satisfactory Cronbach a values. The NSS total score temporal stability was good. Significant NSS score differences were observed between untreated and treated patients (dependent sample, 41 patients before and after sleep therapy; independent sample, 29 drug-free and 105 treated patients). Scores were lower in the treated populations (10-point difference between groups), without ceiling effect. Significant correlations were found among NSS total score and daytime sleepiness (Epworth Sleepiness Scale, Mean Sleep Latency Test), depressive symptoms, and health-related quality of life.Conclusions: The NSS can be considered a reliable and valid clinical tool for the quantification of narcolepsy symptoms to monitor and optimize narcolepsy management.

Valider un instrument de mesure afin d’évaluer la sévérité et les conséquences des symptômes de la narcolepsie de type 1 (NT1). Au total, 146 adultes diagnostiqués NT1 traités par psychostimulant et 70 NT1 non traités ont complété une échelle de 15 items évaluant la fréquence, la sévérité et les conséquences de la somnolence diurne excessive (SDE), de la perturbation du sommeil de nuit ainsi que des cataplexies, hallucinations et paralysies du sommeil. Les propriétés psychométriques de l’échelle et sa validité avec des paramètres cliniques ont été étudiées. L’échelle montre une consistance interne satisfaisante. L’analyse factorielle a permis de dégager 3 domaines « SDE et sommeil de nuit », « cataplexies », et « paralysie du sommeil et hallucinations ». Elle est stable sur une période de un an chez des sujets évalués dans des conditions similaires. Le score global à l’échelle est significativement plus bas chez les patients traités que chez ceux non traités que ce soit sur échantillon dépendant (41 patients évalués avant et après traitement) ou sur échantillon indépendant (29 patients non traités versus 105 traités), avec 10 points de différence entre les groupes. Le score est significativement corrélé à la SDE (évaluée subjectivement par l’échelle d’Epworth ou objectivement par tests de latence à l’endormissement), aux niveaux de dépression et de qualité de vie. Cette échelle se révèle être un outil clinique fiable pour quantifier les symptômes de la narcolepsie et pourrait ainsi permettre de contrôler et d’améliorer sa prise en charge.

Objectives: Narcolepsy type 1 (NT1) is considered to be an immune-mediated disease in which environmental factors, such as vitamin D, might play a major role. The association between NT1 and vitamin D deficiency has previously been reported. The aim of this case-control study was to reassess vitamin D levels in a large clinic-based adult and paediatric population of patients with NT1 by considering several potential confounding factors.Methods: The serum level of 25-hydroxyvitamin D (25OHD) was measured in 174 Caucasian patients with NT1 and 174 controls. Demographic and clinical features, body mass index (BMI), Pandemrix r vaccination, age, and season at the time of blood sampling were recorded. Between-group comparisons were made using univariate and multivariate logistic regression analyses. When appropriate, interaction terms were tested using the Wald Chi-squared test.Results: Age, BMI, and season of blood sampling were different between groups. Conversely, the 25OHD level and fraction of subjects with vitamin D deficiency (serum level < 75 nmol/L: 46.6% of patients vs 48.3% of controls; < 50 nmol/L: 20.7% vs 17.2%) did not differ between patients with NT1 and controls. Overall, vitamin D deficiency was more frequent in men, obese subjects, and in samples collected in winter, without any association with NT1. In the patients group, no significant association was found between vitamin D deficiency, NT1 duration and severity, treatment, and Pandemrix (R) vaccination.Conclusions: Vitamin D levels were not associated with NT1 in a large case-control population when potential demographic and clinical confounding factors were taken into account. (C) 2016 Elsevier B.V. All rights reserved.

Objective: Polyglutamine (PolyQ) diseases are dominantly transmitted neurologic disorders, caused by coding and expanded CAG trinucleotide repeats. Cancer was reported retrospectively to be rare in patients with PolyQ diseases and we aimed to investigate its prevalence in France.Methods: Consecutive patients with Huntington disease (HD) and spinocerebellar ataxia (SCA) were questioned about cancer, cardiovascular diseases, and related risk factors in 4 university hospitals in Paris, Toulouse, Strasbourg, and Montpellier. Standardized incidence ratios (SIR), based on age-and sex-adjusted rate of the French population, were assessed for different types of cancer.Results: We questioned 372 patients with HD and 134 patients with SCA. SIR showed significantly reduced risk of cancer in HD: 23 observed cases vs 111.05 expected ones (SIR 0.21, 95% confidence interval [Cl] 0.13-0.31), as well as in SCA: 7 observed cases vs 34.73 expected (SIR 0.23, 95% CI 0.08-0.42). This was surprising since risk behavior for cancer was increased in these patients, with significantly greater tobacco and alcohol consumption in patients with HD vs patients with SCA (p < 0.0056). There was no association between CAG repeat size and cancer or cardiovascular disease. However, in patients with HD, skin cancers were more frequent than expected (5 vs 0.98, SIR 5.11, 95% CI 1.65-11.95).Conclusions: There was a decreased cancer rate in PolyQ diseases despite high incidence of risk factors. Intriguingly, skin cancer incidence was higher, suggesting a crosstalk between neurodegeneration and skin tumorigenesis.

Comparer le profil tensionnel des patients avec une narcolepsie de type 1 (NT1) traités vs non-traités. Un total de 68 patients NT1 non traités et 54 patients NT1 traités ont bénéficié d’une polysomnographie et d’une mesure ambulatoire de la pression artérielle sur 24 heures. Parmi ces sujets, 38 ont été évalué à deux reprises, en condition non-traitée et traitée avec une médiane de 1,7 ans. Le dipping était caractérisé par une baisse de moins de 10 % de la tension artérielle entre le jour et la nuit. Les patients NT1 traités étaient plus âgés et prenaient plus d’antihypertenseurs que les patients non traités. Après ajustement, les patients traités présentaient une augmentation de la tension artérielle (diastolique) le jour et la nuit en comparaison aux patients non traités, sans changement du profil du dipping. Lorsque les patients étaient comparés à eux-mêmes, la condition traitée était associée à une augmentation de la tension artérielle systolique le jour et sur les 24 heures. Les patients narcoleptiques traités par psychostimulant ont une augmentation du profil tensionnel diurne suggérant un renforcement du suivi cardiovasculaire chez ces sujets potentiellement à risque de maladies cardiocérébrovasculaires.

Next-generation sequencing (NGS) has an established diagnostic value for inherited ataxia. However, the need of a rigorous process of analysis and validation remains challenging. Moreover, copy number variations (CNV) or dynamic expansions of repeated sequence are classically considered not adequately detected by exome sequencing technique. We applied a strategy of mini-exome coupled to read-depth based CNV analysis to a series of 33 patients with probable inherited ataxia and onset <50 years. The mini-exome consisted of the capture of 4,813 genes having associated clinical phenotypes. Pathogenic variants were found in 42% and variants of uncertain significance in 24% of the patients. These results are comparable to those from whole exome sequencing and better than previous targeted NGS studies. CNV and dynamic expansions of repeated CAG sequence were identified in three patients. We identified both atypical presentation of known ataxia genes (ATM, NPC1) and mutations in genes very rarely associated with ataxia (ERCC4, HSD17B4). We show that mini-exome bioinformatics data analysis allows the identification of CNV and dynamic expansions of repeated sequence. Our study confirms the diagnostic value of the proposed genetic analysis strategy. We also provide an algorithm for the multidisciplinary process of analysis, interpretation, and validation of NGS data.

Le décubitus dorsal favorise les apnées obstructives du sommeil. Les patients parkinsoniens décrivent des difficultés à se retourner dans leur lit. L’objectif de notre étude est d’explorer le lien entre décubitus dorsal et troubles ventilatoires nocturnes au cours de la maladie de Parkinson (MP). Quinze patients consécutifs atteints de MP et d’un syndrome d’apnées obstructives du sommeil (SAOS) sévère ont été comparés à : – 15 patients avec MP sans SAOS appariés en âge, sexe, index de masse corporel et sévérité de la MP (Unified Parkinson's Disease Rating Scale-III) ; – 11 patients appariés en âge et sexe, présentant un SAOS sévère isolé ; – 11 sujets sains appariés en âge et sexe. Nous avons comparé le nombre de changements de positions pendant la nuit, par heure de sommeil et le pourcentage de temps de sommeil passé en décubitus dorsal dans ces quatre groupes. Les parkinsoniens avec SAOS sévère ont passé presque tout leur temps de sommeil (93 ± 11 %) en décubitus dorsal alors que les parkinsoniens sans SAOS (61 ± 24 %, p < 0,001), les patients avec SAOS sévère isolé (50 ± 28 %, p < 0,001) et les contrôles (40 ± 21, p < 0,001) restaient significativement moins sur le dos. Les parkinsoniens avec SAOS sévère changeaient moins souvent de position dans le lit par heure de sommeil (0,4 ± 0,5) que les parkinsoniens sans SAOS (1,1 ± 0,8, p = 0,002), les patients avec SAOS sévères isolés (1,2 ± 1,0, p = 0,006) et les sujets contrôles (1,5 ± 0,5, p < 0,001). Le SAOS sévère au cours de la MP est associé à une diminution majeure du nombre de changements de positions pendant le sommeil et à une augmentation du temps de sommeil passé en décubitus dorsal pendant la nuit. L’amélioration des difficultés à se retourner dans le lit au cours de la MP pourrait diminuer le temps passé en décubitus dorsal et améliorer les troubles de la ventilation nocturne.

Nous avons précédemment montré que les patients atteints de la maladie de Parkinson avec un trouble du comportement en sommeil paradoxal (TCSP) probable, ont un risque accru de développer des symptômes de trouble du contrôle des impulsions (TCI) évalués par questionnaire, par rapport aux patients parkinsonien sans TCSP. L’objectif de cette étude est de comparer la fréquence de TCSP chez des patients parkinsoniens avec et sans TCI, les deux troubles évalués selon les critères diagnostiques standard. Vingt-cinq patients parkinsoniens non déments consécutifs [16 M ; âge moyenne : 63,9 ± 7,7 ans, Hohen &Yahr (H&Y) : 2,2 ± 0,6] avec un ou plusieurs TCI en cours (MP-TCI) diagnostiqués selon les critères standard, ont été identifiés au sein de deux centres de pathologie du mouvement. Ils ont été appariés en âge et sexe avec 25 patients parkinsoniens qui n’ont jamais présenté de TCI (MP-sans TCI, âge moyenne : 64,4 ± 9,0 ans, H&Y : 2,3 ± 0,8). Tous les sujets ont été soumis à un enregistrement vidéo-polysomnographique (v-PSG). L’analyse du sommeil a été effectuée en aveugle par rapport au TCI, et le diagnostic de TCSP a été établi selon les critères du ICSD-3, incluant une mesure quantifiée du sommeil paradoxal sans atonie. Un TCSP a été retrouvé chez 22/25 (88,0 %) des patients avec MP-TCI vs. 12/25 (48,0 %) patients MP-sans TCI (test exact de Fisher : p = 0,005). Le pourcentage moyen de sommeil paradoxal sans atonie était de 52,3 ± 26,2 % chez les MP-TCI et de 35,0 ± 28,9 % chez les MP-sans TCI (p = 0,045). L’enregistrement vidéo a montré des épisodes très courts d’activité motrice pendant le SP qui pourraient suggérer un TCSP mineur chez deux des trois patients qui ne présentaient pas les critères diagnostiques de TCSP, notamment en termes de mesure quantifiée de perte d’atonie. Dans cette étude, nous avons retrouvé un TCSP confirmé par la v-PSG chez environ 90 % des patients parkinsoniens avec un TCI. Ces résultats, associés aux observations précédentes, renforcent l’hypothèse selon laquelle le TCSP représenterait un facteur prédisposant pour le développement de TCI dans la maladie de Parkinson.

La somnolence diurne excessive est une plainte fréquente au cours de la MP. L’objectif de notre étude est de déterminer la fréquence et les déterminants de la plainte de somnolence et de la somnolence objective au cours de la MP. Cent trente-quatre patients consécutifs présentant une MP, non sélectionnés pour une plainte de sommeil ont répondu à un questionnaire clinique semi-structuré et ont réalisé un enregistrement polysomnographique suivi d’un test itératif de latence d’endormissement (TILE). Les caractéristiques démographiques, les antécédents médicaux, l’évolution de la MP et sa sévérité, la somnolence diurne excessive, les symptômes de dépression et d’insomnie, les prises médicamenteuses, la douleur, le syndrome des jambes sans repos (SJSR), les troubles du comportement en sommeil paradoxal (TCSP) et les mesures de sommeil ont été collectés. La somnolence subjective était définie par un score d’Epworth (ESS) supérieur à 10 et la somnolence objective par une moyenne d’endormissement au TILE inférieure à 8 minutes. Parmi les 134 patients parkinsoniens, 46,3 % rapportaient une somnolence subjective et 13,4 % présentaient une somnolence objective. Il existait une faible corrélation négative entre l’ESS et la latence moyenne d’endormissement au TILE. Un index de masse corporelle élevé était associé à la fois à la somnolence subjective et objective. La douleur était associée à une somnolence subjective et un index d’apnées/hypopnées élevé à une somnolence objective. Nous n’avons retrouvé aucune corrélation entre la somnolence subjective ou objective et l’atteinte motrice, de durée de la maladie, le traitement, la dépression, l’insomnie, le SJSR, les TCSP et les mesures du sommeil de nuit. Nous avons objectivé une fréquence élevée de la plainte de somnolence chez les patients parkinsoniens sans pouvoir la confirmer par la mesure neurophysiologique standard de référence. Les traitements actuels de la somnolence dans la MP sont limités. L’intérêt de la prise en charge de la douleur et du surpoids en association du traitement des apnées du sommeil reste à démontrer pour améliorer la somnolence au cours de la MP.