In order to show that medical devices are safe and functional, it is necessary to do research in humans (clinical trials). In order to ensure the safety of the trial subjects (healthy volunteers or patients) and the scientific quality of this type of research, before the trial starts a Medical Ethics Review Committee (MERC) evaluates it to make sure it has been designed properly. This committee also assesses the trial to see if it is acceptable from an ethical point of view. If a clinical trial is carried out on a medical device that does not carry the CE mark, the trial must also be submitted to the Dutch Health and Youth Care Inspectorate in formation (IGJ). This is known as the 'obligation to notify'. Research carried out by the National Institute for Public Health and the Environment (RIVM) has shown that clinical trials are not always submitted to the IGJ. This could be because applicants are not aware of their obligation to notify, or because the clinical trial is only submitted when the study is actually starting. From 2015-2017, the number of notifications of clinical studies increased when compared with 2011-2013. This may be because the obligation to notify is now better recognised. In recent years, the IGJ and the Central Committee on Research Involving Human Subjects (CCMO) have been working together to actively spread information about this legal obligation. Applicants to MERCs for clinical trials reported their sources of information about the obligation to notify as being the websites of the IGJ and the CCMO, part of standard procedures at their hospitals, and training courses for researchers.

Dermal fillers, or just fillers, are products that are injected into or under the skin for medical or cosmetic purposes. This could be to restore the natural contours of the body after an operation for example, but also to mask the visible effects of ageing. The National Institute for Public Health and the Environment (RIVM) has compiled an overview of 26 so-called non-permanent fillers that were marketed in the Netherlands in 2014, and has analysed these products in a laboratory. The technical files of the 14 manufacturers of these products were also investigated. Following a request through professional associations, 67 treating professionals completed a questionnaire about the fillers that they use and about their potential side effects. All 26 products from 14 manufacturers proved to be harmless. In order to establish this, an internationally recognised laboratory test that measures harmful effects on cells was carried out. The composition of the products conforms with the description in the technical files. According to the treating professionals, the products from the 14 manufacturers cause very few side effects. The quality of key sections in the technical files of the 14 manufacturers varied. It is important that manufacturers ensure their technical files are kept in good order. By keeping complete and correct files, manufacturers underpin the safety of the product for the patient, although a limitation in the files does not lead directly to a substandard product. Two sets of files were incomplete, meaning that the safety of the product for the patient is not well substantiated. Most of the inadequacies in the files were of an administrative nature, and are not expected to have any influence on the safety of the product for the patient.

Nanotechnologie wordt steeds meer gebruikt voor medische hulpmiddelen. Talrijke medische disciplines profiteren van de innovaties die nanotechnologie mogelijk maakt. Ook neemt de kennis over hoe je de veiligheid van nanotechnologie moet beoordelen toe. Recente wetenschappelijke leidraden geven aan waarop moet worden gelet als nanotechnologie wordt gebruikt bij de fabricage van een medisch hulpmiddel. Kennis en leidraden vormen daarmee een goede basis om de risicobeoordeling van nanomedische hulpmiddelen uit te voeren. Dit blijkt uit een overzicht van het RIVM van het gebruik van nanotechnologie voor medische hulpmiddelen. Een van de belangrijkste trends is het gebruik van nanocoatings op allerlei implantaten. Hierdoor integreert het implantaat beter met het omliggende weefsel, wat de kans op afstoten of complicaties verkleint. Onder andere de cardiologie (coating op stents), orthopedie (coatings op heupimplantaat) en tandheelkunde (tandheelkundige implantaten) profiteren hiervan. Verder worden antimicrobiele eigenschappen van nanomaterialen gebruikt in coatings, voor wondverzorging en medisch textiel. Nanomaterialen kunnen ook natuurlijke weefsels nabootsen. Met behulp van nanotechnologie kunnen bij implantaten optimale biologische, fysische en mechanische eigenschappen worden gerealiseerd. Een derde trend hangt samen met de elektrische en magnetische eigenschappen van nanomaterialen. Deze worden vooral gebruikt in medische hulpmiddelen voor neurologie en cardiologie, bijvoorbeeld om hartritmestoornissen beter te verhelpen. Ook kunnen batterijen met een langere levensduur worden ontwikkeld voor implantaten. Een specifieke toepassing van nanotechnologie is oncologie. Voorbeelden zijn testen om kanker vroegtijdig op te sporen en hulpmiddelen om de grenzen te bepalen van tumoren of uitzaaiingen te detecteren tijdens een chirurgische ingreep. Ook kunnen nanomaterialen door lokale temperatuurverhogingen het effect van chemotherapie of bestraling versterken, of zelfs direct tumorcellen doden. Net als bij alle medische producten moet de risicobeoordeling van nanomedische hulpmiddelen per product worden uitgevoerd. De kans dat een nanomateriaal vrij beschikbaar komt in het lichaam, bepaalt hoe diepgaand de 'nano' risicobeoordeling moet zijn.

Ziekenhuispersoneel gebruikt point-of-care (POC-)testen om buiten het laboratorium sneller een diagnose te kunnen stellen en vervolgens een behandeling te starten of aan te passen. Naar aanleiding van enkele incidenten heeft de Inspectie voor de Gezondheidszorg (IGZ) in 2008 alle Nederlandse ziekenhuizen aanbevelingen gestuurd om het veilig gebruik van bloedglucosemeters te bevorderen. Uit onderzoek van het RIVM blijkt dat het merendeel van de Nederlandse ziekenhuizen deze aanbevelingen heeft opgevolgd. Een aanzienlijk deel daarvan had zelfs al eerder maatregelen getroffen. Het onderzoek is uitgevoerd in opdracht van de IGZ. De aanbevelingen uit de IGZ-circulaire betreffen onder andere de wijze waarop ziekenhuispersoneel bloedmonsters afneemt, de hygiene tijdens de monsterafname, het werken via een protocol, de aansluiting van POC-meters op het netwerk van het ziekenhuis en (bij)scholing van ziekenhuispersoneel. Uit het onderzoek blijkt dat de meeste ziekenhuizen beschikken over POCbloedglucosemeters om de bloedsuikerspiegel te meten. Andere POC-testen die op grote schaal worden gebruikt op diverse afdelingen van veel ziekenhuizen zijn bijvoorbeeld testen om de mate van bloedstolling te meten of het hemoglobinegehalte (het eiwit dat zuurstof door het lichaam vervoert). De aanbevelingen uit de IGZ-circulaire zijn ook voor andere POC-testen opgevolgd. Wel varieert per POC-test hoeveel ziekenhuizen actie hebben ondernomen. Om erop toe te kunnen zien of POC-testen naar behoren worden uitgevoerd, vallen ze in de meeste ziekenhuizen onder het kwaliteitssysteem van het eigen klinisch chemische laboratorium. Deze laboratoria voeren routinematig veel analyses uit op patientmonsters, en kunnen door deze ervaring het gebruik van de POC-testen goed beoordelen.

Europese regelgeving vereist dat fabrikanten van point-of-care diagnostische testen technische documentatie opstellen waaruit blijkt dat het product veilig en functioneel is. In een onderzoek door het RIVM in opdracht van de Inspectie voor de Gezondheidszorg (IGZ) zijn verschillende tekortkomingen geconstateerd in deze documentatie. Tekortkomingen in de technische documentatie hoeven overigens niet te betekenen dat de kwaliteit en veiligheid van de testen onvoldoende is. Point-of-care diagnostische testen zijn apparaten die aan het bed van patienten of in de huisartspraktijk kunnen worden gebruikt zodat relatief snel een diagnose kan worden gesteld. In het merendeel van de technische documentatie sets staat onvoldoende duidelijk gespecificeerd welke opleiding de beoogde gebruiker dient te hebben gehad, en in welk type gezondheidszorginstelling het apparaat kan worden gebruikt. De term =voor professioneel gebruik', die vaak werd aangetroffen, is niet afdoende. Daarnaast is belangrijke informatie over de prestaties van de point-of-care diagnostische testen niet altijd aanwezig. Ook is het vaak niet duidelijk of de fabrikant de producten heeft laten testen door beoogde gebruikers voordat ze op de markt komen. De meeste fabrikanten leveren wel trainingen aan de gebruikers van hun producten als deze al op de markt zijn. Verder zijn er regelmatig tekortkomingen in het risicomanagementproces gevonden. Om de risico's die gerelateerd zijn aan het gebruik van het apparaat gedurende de gehele levenscyclus te minimaliseren, moeten alle bekende of te verwachten risico's worden geidentificeerd, geschat en geelimineerd of verminderd. Uit het onderzoek bleek dat een aantal zaken in de technische documentatie ontbraken. Bijvoorbeeld: risico's die niet waren geelimineerd, waren niet als waarschuwingen in de gebruiksinformatie opgenomen. Verder bleken de fabrikanten onvoldoende aandacht te hebben voor risicomanagementactiviteiten nadat hun product op de markt was gebracht.

15 oktober 2009 As insufficient data are available to support the conclusions presented in the report entitled Off-label use of coronary drug-eluting stents, RIVM has taken the decision to withdraw this report. De conclusies zoals gepresenteerd in het rapport ( versie 2009-07-15 ) Off-label use of coronary drug-eluting stents, zijn gebaseerd op een incomplete dataset, met name het gedeelte over het ontbreken van gegevens over off-label gebruik in Nederland. Het RIVM heeft zich daarom genoodzaakt gezien het rapport als geheel terug te trekken.

Fabrikanten van medische hulpmiddelen dienen voortdurend ervaringen van gebruikers te inventariseren om risico's van hun producten te verminderen. Op essentiele onderdelen gebeurt dit echter onvoldoende, waardoor de veiligheid van patienten en gebruikers in het gedrang kan komen. Dit blijkt uit onderzoek van het RIVM in opdracht van de Inspectie voor de Gezondheidszorg. Voor het onderzoek hebben fabrikanten enquetes over deze continue cyclus van productverbetering ingevuld en procedures over onderdelen hiervan verstrekt. Het betrof fabrikanten van infuuspompen en van desinfecterende wasmachines voor flexibele endoscopen voor inwendig onderzoek. Daarnaast zijn ook fabrikanten aangeschreven, waarvan nieuwe hulpmiddelen werden geevalueerd in een klinische studie, waaronder stents (kleine, gaasachtige buisjes die bloedvaten openhouden). Voordat fabrikanten een hulpmiddel op de markt brengen moeten zij de risico's van het hulpmiddel in kaart brengen en maatregelen nemen om risico's uit te sluiten of te beperken. Na de introductie op de markt dienen zij systematisch en herhaaldelijk na te gaan of de risico-inschatting en maatregelen nog acceptabel zijn, dan wel moeten worden bijgesteld. Deze procedure voor het verzamelen van ervaringen met hulpmiddelen bleek te varieren van een onvoldoende 'passieve' klachtenprocedure tot een adequate werkwijze waarin patienten 'actief' worden gevolgd. De ervaringen kunnen inzicht geven in onvolkomenheden van het hulpmiddel of van de gebruiksaanwijzing, die vervolgens kunnen worden opgeheven. Een veelvuldig geconstateerde tekortkoming in dit proces is dat na een aanpassing van het medische hulpmiddel geen nieuwe risico-inschatting wordt gemaakt. Deze koppeling is cruciaal omdat productaanpassingen nieuwe risico's met zich mee kunnen brengen.

Nano-silver is used in an increasing number of products. Some of the applications have resulted in the concern of governments and the public, since little is known about the potential risks of nano-silver. In this review, an inventory is made to identify knowledge gaps that have to be filled before risks for both man and the environment can be assessed as reliable as for ‘non-nanosized’ chemicals. It is hypothesized that the toxic effects of nano-silver are due to a combination of the specific properties of silver nanoparticles and the generation of ions from them. The main topic for future research is validation of our ‘0-hypothesis’ that toxic effects of nano-silver are proportional to the activity of free silver ions released by the nanoparticles. Furthermore, it must be determined whether – or to what extent – nano-silver particles will enter the body. The outcomes of these tests will determine the requirements for further toxicity testing.

Onderzoek naar oplossingen voor zieke of falende organen van de mens is de laatste jaren sterk in opkomst. Het gaat hierbij zowel om medische hulpmiddelen van niet-levende materialen als om toepassingen met levende cellen of weefsels. Dergelijke producten kunnen de wachttijd tot een transplantatie overbruggen, of de werking van een orgaan gedurende lange tijd ondersteunen. Kunstorganen die falende organen volledig kunnen vervangen zijn nog niet op de markt. Dit RIVM-rapport geeft een samenvatting van de stand der wetenschap met betrekking tot de ontwikkeling van zowel medische hulpmiddelen als cel/weefselproducten die (gedeeltelijk) falende orgaansystemen ondersteunen, repareren of vervangen. Het gaat daarbij om het hart, de longen, de lever, de nieren, de pancreas, de blaas en de darmen. Voor het hart, de nieren, de pancreas en de blaas bestaan medische hulpmiddelen als overbrugging naar een transplantatie of als langetermijnondersteuning van het orgaan. Er vinden klinische studies plaats met een totaal kunsthart, en met ondersteunende hulpmiddelen voor hart, lever en nieren. Cel/weefselproducten zijn nog niet op de markt. Klinische studies vinden plaats voor het hart en de nieren. Onderzoek naar zogenoemde bioartificiele levers en pancreassen op basis van varkenscellen leek veelbelovend, ook in kleinschalig klinisch onderzoek. Vanwege ethische en veiligheidsredenen is dit momenteel in Nederland en vele andere landen verboden. Andere concrete toepassingen voor totale kunstorganen worden de komende vijf tot tien jaar niet in klinische studies verwacht. Aangezien Nederlands onderzoek op dit gebied mondiaal vooraan meeloopt, zullen eventuele internationale doorbraken wel snel hun weg vinden in ons land.

ISSN 1473-2262 Nanotechnology in medical applications: Risk management issues for emerging technologies. R.E. Geertsma, B. Roszek, S.L. Hoekstra-van den Bosch, W.H. de Jong Centre for Biological Medicines and Medical Technology, National Institute for Public Health and the Environment (RIVM), PO Box 1, NL-3720 BA Bilthoven, The Netherlands Ministry of Health, Welfare and Sport, The Hague, The Netherlands, Laboratory for Toxicology, Pathology and Genetics, RIVM

Eerder verschenen als bijlage bij brief 481/06 BMT/RB/AvD/cvr als RIVM-briefrapport 481/06 BMT/RB/AvD/cvr

Abstract Nanotechnology in medical applications: possible risks for human health While products based on nanotechnology are actually reaching the market, sufficient knowledge,on the ,associated toxicological risks is still lacking. Reducing the size of structures to nanolevel ,results in distinctly different properties. As well ,as the ,chemical

Nanotechnologie is een uitermate krachtige, opkomende technologie die op dit moment al toegepast wordt en in de toekomst een aanzienlijke invloed zal hebben op de medische technologie. Innovatieve nanomedische toepassingen kunnen de gezondheidszorg op fundamentele wijze veranderen, omdat er nieuwe mogelijkheden beschikbaar komen voor diagnose, behandeling en preventie van ziekte. Verder kunnen behandelmethodes in toenemende mate precies op maat worden gemaakt gebruikmakend van het profiel van de patient. Dit rapport geeft een overzicht van de state-of-the-art op het gebied van veelbelovende nanotechnologische ontwikkelingen in de medische technologie. Met name worden relevante toepassingen besproken in chirurgie, diagnose en behandeling van kanker, bepaling van ziekte-specifieke stoffen in het lichaam, beeldvormende technieken, implantaten, tissue engineering en toediening van geneesmiddelen, eiwitten, genen en radionucliden. Veel toepassingen van nanotechnologie in de medische technologie staan nog in de kinderschoenen. Een toenemend aantal producten wordt echter momenteel onderzocht in klinische studies en sommige zijn al commercieel verkrijgbaar, waaronder chirurgische mesjes en hechtnaalden, contrastmiddelen voor beeldvorming met magnetische resonantie, botvervangende materialen, wondbehandelingsproducten, antimicrobieel textiel, chips voor in vitro moleculaire diagnostiek, microcantilevers en micronaalden.