La micro-inflammation chronique, l’activation de l’immunité innée, le stress oxydant sont des mécanismes impliqués dans le développement de l’insulinorésistance (IR), au cours de l’obésité. L’IR affecte notamment le tissu musculaire (TM) et le tissu adipeux (TA). Cependant, les mécanismes initiateurs du développement de l’IR ne sont pas entièrement identifiés. Chez l’homme, la sensibilité à l’insuline et l’inflammation n’ont jamais été analysées au niveau systémique et tissulaire chez un même sujet. Notre objectif est de caractériser la sensibilité à l’insuline, le profil inflammatoire/immunitaire au niveau systémique/tissulaire, chez des sujets obèses. Mesure systémique et tissulaire (TA, TM) de la sensibilité à l’insuline, du profil inflammatoire/immunitaire chez 30 femmes ménopausées (10 sujets contrôles CT, IMC: 18,5-25 kg/m² et 20 sujets obèses IMC > 30 kg/m²) sans antécédent familiaux de diabète de type 2. Les volontaires obèses ont été classées comme obèses insulinosensibles (OIS) ou insulinorésistantes (OIR) selon leur HOMAIR et leur GIR (glucose infusion rate). Nos résultats montrent que: 1/ la production d’adipokines/ cytokines est identique entre les OIS et les OIR, au niveau systémique et tissulaire, 2/ la sensibilité à l’insuline dans le TA est identique entre les CT, OIS et OIR, 3/ la sensibilité à l’insuline dans le TM est significativement diminuée chez les OIR par rapport aux CT et OIS. Elle est associée à une activation de la voie TLR4/Myd88/NFκB et une inactivation de la voie TLR4/TLR3/TRIFF/ IRF3, conduisant à une diminution de l’expression de MnSOD. Dans notre cohorte de sujets obèses, seul le TM est touché par l’IR. Cette IR musculaire se développe sans inflammation systémique ni tissulaire, mais est associée à une modification de la balance des voies de l’immunité innée Myd88/TRIF. Ces résultats mettent en exergue l’importance de l’immunité innée dans la régulation de la sensibilité à l’insuline. Les auteurs déclarent ne pas avoir d’intérêt direct ou indirect (financier ou en nature) avec un organisme privé, industriel ou commercial en relation avec le sujet présenté.

Obesity is associated with chronic low-grade inflammation and oxidative stress that blunt insulin response in its target tissues, leading to insulin resistance (IR). IR is a characteristic feature of type 2 diabetes. Skeletal muscle is responsible for 75% of total insulin-dependent glucose uptake; consequently, skeletal muscle IR is considered to be the primary defect of systemic IR development. Interestingly, some obese people stay insulin-sensitive and metabolically healthy. With the aim of understanding this difference and identifying the mechanisms responsible for insulin sensitivity maintenance/IR development during obesity, we explored the role of the latent endoribonuclease (RNase L) in skeletal muscle cells. RNase L is a regulator of innate immunity, of double-stranded RNA sensors and of toll-like receptor (TLR) 4 signaling. It is regulated during inflammation by interferons and its activity is dependent on its binding to 2-5A, an oligoadenylate synthesized by oligoadenylate synthetases (OAS). Increased expression of RNase L or downregulation of its inhibitor (RLI) improved insulin response in mouse myogenic C2C12 cells and in primary human myotubes from normal-weight subjects treated with palmitate, a saturated free fatty acid (FFA) known to induce inflammation and oxidative stress via TLR4 activation. While RNase L and RLI levels remained unchanged, OAS level was decreased in primary myotubes from insulin-resistant obese subjects (OB-IR) compared with myotubes from insulin-sensitive obese subjects (OB-IS). TLR3 and mitochondrial manganese superoxide dismutase (MnSOD) were also underexpressed in OB-IR myotubes. Activation of RNase L by 2-5A transfection allowed to restore insulin response, OAS, MnSOD and TLR3 expression in OB-IR myotubes. Due to low expression of OAS, OB-IR myotubes present a defect in RNase L activation and TLR3 regulation. Consequently, MnSOD level is low and insulin sensitivity is reduced. These results support that RNase L activity limits FFA/obesity-induced impairment of insulin response in muscle cells via TLR3 and MnSOD expression.