Introduction Le lupus érythémateux systémique est une maladie très hétérogène associée habituellement à une activation de la voie des interférons de type I et à la présence d’auto-anticorps ciblant des auto-antigènes nucléaires. L’existence de formes familiales y compris chez des jumeaux monozygotes suggèrent une composante héréditaire majeure, concordante avec la description de quelques formes monogéniques. Les Toll-like récepteurs (TLRs) sont une famille de récepteurs immunitaires qui reconnaissent des motifs microbiens conservés et entraînent une réponse immunitaire innée et adaptative. Parmi les TLRs, TLR7, qui reconnaît les acides nucléiques viraux mais aussi du soi, a été particulièrement impliqué dans la physiopathologie du lupus. En effet, la surexpression de TLR7 suffit à entraîner une maladie lupique dans des modèles murins. De plus, des mutations hétérozygotes gain de fonction (GOF) du gène TLR7 (situé sur le chromosome X) ont été décrites récemment comme une cause de lupus monogénique chez l’homme. Nous décrivons dans ce travail deux nouvelles mutations de TLR7 qui élargissent le spectre clinique du phénotype. Résultats Le cas index de la première famille (F1.P1) était une fille qui a développé à 4ans un tableau de lupus avec une fièvre, un rash malaire, une anémie, une lymphopénie et une glomérulonéphrite classe III/IV associées à des anticorps antinucléaires (AAN) avec présence d’anti-ADN, d’anticorps anti-phospholipides et une hypocomplémentémie C3/C4. Elle a, de manière plus atypique, présenté un tableau de vascularite cérébrale avec ischémies cérébrales et calcifications cérébrales diffuses. Malgré de nombreux traitements immunosuppresseurs, elle est décédée à l’âge de 17ans d’un infarctus du myocarde. Le frère de F1.P1 a présenté à l’âge de 2jours une épilepsie réfractaire révélant des calcifications des noyaux gris centraux. Une fièvre associée à des poussées d’éruptions cutanées et une lymphopénie sont ensuite apparues et ont bien répondu à un traitement immunosuppresseur comprenant du ruxolitinib. Le bilan auto-immun était négatif. La mère des deux enfants a développé à 12ans un rash malaire avec AAN positifs puis a présenté à 24ans un épisode de purpura thrombopénique immunologique (PTI), et une thrombose artérielle étendue du membre inférieur droit à 44ans (malgré l’absence d’anticorps anti-phospholipides). Les trois membres de la famille étaient porteurs de la mutation F507S (c.1520 T>C) dans le gène TLR7.La deuxième famille était composée d’une seule fille (F2.P1) qui a développé à l’âge de 1 an un PTI et une anémie hémolytique auto-immune (syndrome d’Evans). Une IRM cérébrale, réalisée à l’âge de 8ans devant un retard de développement, retrouvait de nombreux hypersignaux corticaux et sous corticaux. À 10ans, du fait du caractère réfractaire de l’anémie et de la thrombopénie malgré de nombreux traitements immunosuppresseurs, elle a reçu une allogreffe de moelle osseuse d’un donneur phéno-identique. L’évolution hématologique a été favorable au décours de la greffe mais la leuco-encéphalopathie a continué à progresser sur les IRM. La patiente était porteuse de la substitution L528I (c.1582C>A) survenue de manière de novo dans le gène TLR7.Les analyses fonctionnelles réalisées dans un modèle cellulaire ont montré un mécanisme gain de fonction pour les deux variants (F507S et L528I) au même niveau qu’un mutant GOF TLR7 déjà publié (F507L). La modélisation de la structure protéique de TLR7 a montré que tous les variants étaient situés au niveau de l’interface d’homo-dimérisation de TLR7, et que l’effet du variant L528I était prédit comme le plus élevé sur la capacité de dimérisation de TLR7. Etant donné que l’homo-dimérisation de TLR7 est nécessaire pour l’activation de son signal, il est probable que la perturbation de cette interface entraîne l’effet GOF que nous observons. Conclusion Nous rapportons ici deux nouvelles mutations de TLR7 encore jamais décrites. Bien que les mutations de TLR7 soient principalement associées à des phénotypes de lupus, nous décrivons ici un spectre clinique plus élargi, avec atteinte neuro-inflammatoire atypique pour des lupus et la possible absence d’auto-immunité lupique. De plus, nous décrivons pour la première fois la possibilité que des hommes hémizygotes soient atteints. Enfin, ce travail souligne l’importance de l’homo-dimérisation de TLR7 pour la régulation de son activité.

Introduction Le lupus érythémateux systémique (LES) est une maladie hétérogène sur le plan phénotypique et caractérisé habituellement par une activation de la voie des IFN de type I et par la présence d’auto-anticorps dirigés contre des auto-antigènes nucléaires. Le lupus-engelure (LE) est un sous-type particulier de lupus caractérisé par la persistance d’engelures à distance de la saison froide. UNC93B1 est une protéine chaperonne des TLRs endosomaux (TLR3, 7, 8 et 9), nécessaire pour leur stabilité, leur activation mais aussi pour la régulation de leur signal. Deux modèles murins de mutations faux sens dans UNC93B1 ont été publiés et associés à un phénotype lupique secondaire à une activation anormale de TLR7. Nous décrivons ici 5 mutations de UNC93B1 dans le contexte de la pathologie humaine, retrouvées chez des patients avec LES ou LE. Résultats Nous avons identifié 5 variants faux sens de UNC93B1 parmi les données d’exome de 81 patients avec LES ou LE. Quatre variants (G325C, L330R, R466S et R525P) étaient hétérozygotes et un variant (I317M) était homozygote. Les familles porteuses des variants L330R, R466S et R525P présentaient tous un tableau clinique de LE. Le patient porteur du variant homozygote I317M présentait un LES avec une anémie hémolytique auto-immune à l’âge de 2ans, positivité des anticorps antinucléaires (AAN) avec anti-ADN et hypocomplémentémie C3/C4. La patiente porteuse du variant hétérozygote G325C avait un phénotype de LES depuis l’âge de 5ans avec rash malaire, hypertension artérielle pulmonaire et positivité des AAN avec anti-RNP. Les patients avec LE présentaient un tableau de vasculopathie cutanée à type d’engelures ou lésions de livedo touchant principalement les orteils, les doigts et le visage, parfois compliquées d’ulcérations sévères.Nous avons ensuite conduit des analyses fonctionnelles de ces 5 variants dans des modèles cellulaires. Un gain de fonction pour TLR7 a été observé uniquement pour les variants I317M et G325C. De manière inattendue, un mécanisme de gain de fonction pour TLR8 a été observé en présence des variants L330R, R466S et R525P (et dans une moindre mesure pour les variants I317M et G325C). Nous avons par la suite confirmé ces gains de fonction dans les cellules immunitaires (PBMCs) des patients des familles G325C et R525P. Chez la famille G325C, avec gain d’activité TLR7 et TLR8, nous avons observé une production d’interféron α plus importante dans les PBMCs après stimulation de TLR7 et dans les monocytes après stimulation de TLR8. Dans la famille R525P, avec gain d’activité TLR8 seul, nous avons observé une production d’interféron α plus importante dans les monocytes après stimulation de TLR8 et une absence de gain d’activité TLR7 dans les PBMCs, confirmant ainsi les résultats obtenus dans les modèles cellulaires. Conclusion Nous décrivons pour la première fois que des mutations de UNC93B1 sont à l’origine de lupus systémiques ou de lupus-engelures monogéniques. De manière intéressante, nous avons identifié deux mécanismes physiopathologiques différents : un gain TLR7 et TLR8 chez les patients avec lupus systémique et un gain TLR8 seul chez les patients avec lupus-engelures. Des études complémentaires sont en cours pour mieux comprendre les conséquences moléculaires précises de ces mutations sur la régulation des TLRs. Ces découvertes vont permettre de mieux comprendre les rôles spécifiques de TLR7 et TLR8 dans le lupus et permettront ainsi de mieux guider la thérapeutique ciblée de ces patients à l’ère du développement d’inhibiteurs spécifiques de TLR7/8 dans l’arsenal thérapeutique du lupus.

Le syndrome COPA est une maladie monogénique auto-inflammatoire/auto-immune rare et sévère avec pénétrance variable, affectant le plus fréquemment les poumons et les articulations. Il est cause par des mutations dominantes délétères localisées entre le 7e et le 10e exons du gène COPA (hot-spot), codant pour la sous-unité alpha du complexe COP1, impliquée dans le transport protéique entre l'appareil de Golgi et le réticulum endoplasmique. Le syndrome COPA est associé à une auto-immunité et une hyperactivation des voies interféron de type 1 et lymphocytaires T helper 17. Les manifestations cliniques débutent habituellement dans l'enfance mais des débuts tardifs ont été décrits avec 30 % de porteurs asymptomatiques. Notre objectif était d'identifier de nouveaux variants non-synonymes (VNS) au sein de COPA et de décrire les phénotypes associés. Nous avons inclus l'ensemble des individus provenant d'une large biobanque institutionnelle ayant des données de séquençage d'exome disponibles. Les VNS du 7e au 10e exons du gène COPA ont été identifiés et annotés à l'aide de leur fréquence allélique au sein d'une base de données en ligne (gnomAD) et des scores fonctionnels prédictifs habituels (SIFT, POLYPHEN-2, CADD score). Les dossiers médicaux des porteurs de VNS ont été relus afin de recueillir les antécédents personnels et familiaux, ainsi que les résultats des dosages d'auto-anticorps et d'imageries thoraciques. Parmi les 53 364 adultes avec données de séquençage d'exome disponibles, 24 VNS uniques ont été identifiés au sein du hot-spot de COPA chez 48 individus (prévalence 0,09 %), 33 femmes (69 %), âge médian lors du recueil de donnée 51,7 ans (IQR 39,6–64,5). Un seul des VNS identifies (p.R281Q) avait déjà été rapporté comme une mutation responsable d'un syndrome COPA. La patiente portant ce VNS a développé une polyarthrite rhumatoïde (PR) à l'âge de 18 ans et une hépatite auto-immune à l'âge de 35 ans. Parmi les autres VNS, 15 avaient une fréquence < 0,0001 et 8 n'avaient jamais été identifiés auparavant. Un impact délétère était prédit par SIFT et POLYPHEN-2 pour 12 VNS (50 %). Une maladie auto-immune ou auto-inflammatoire était rapportée chez 21 des 48 porteurs (44 %) avec un âge médian au diagnostic de 42,9 ans (IQR 28,2–56,0) et un début à l'âge adulte chez 19/21 porteurs (91 %). Une atteinte articulaire inflammatoire était décrite chez 6 patients dont 4 PR et une atteinte pulmonaire interstitielle chez 5 patients. Un psoriasis ou une maladie de Crohn étaient rapportés chez 5 patients. Des anticorps antinucléaires, des anti-CCP et un facteur rhumatoïde étaient positifs chez respectivement 9/15, 3/8 et 4/9 des patients. Une histoire familiale de maladie auto-inflammatoire/auto-immune était rapportée chez 9 patients. Deux individus étaient décédés de cardiopathies aiguës sur chroniques à l'âge de 64 et 79 ans. Dans cette première étude des VNS de COPA au sein d'une importante biobanque, nous avons identifié 23 nouveaux VNS non précédemment associés au syndrome COPA. Près de la moitié des porteurs présentaient des maladies auto-inflammatoires ou auto-immunes variées dont la plupart avaient débutées à l'âge adulte. Si l'impact fonctionnel de ces VNS est confirmé, les VNS rares et exoniques de COPA pourraient contribuer à l'architecture génétique de plusieurs maladies communes auto-immunes ou inflammatoires.

Une élévation isolée de l’aspartate aminotransférase (ASAT) est un problème diagnostique. La macro-aspartate aminotransférase (macro-ASAT) correspond à la formation de complexes entre l’ASAT et des immunoglobulines.Nous rapportons le cas d’une patiente ayant une macro-ASAT précédant de plusieurs années l’apparition d’une maladie inflammatoire chronique de l’intestin (MICI). Une analyse rétrospective sur 6 ans dans notre laboratoire n’a permis d’identifier qu’un seul cas sur 42 540 patients adultes.L’objectif de ce travail est de sensibiliser les médecins et les biologistes à cette affection bénigne et d’aider à la juste prescription des examens nécessaires.An isolated elevation of aspartate aminotransferase (AST) is a diagnostic issue. Macro-aspartate aminotransferase (macro-AST) corresponds to the formation of complexes between AST and immunoglobulins.We report the case of a patient with macro-AST identified several years before the onset of inflammatory bowel disease (IBD). A 6-year retrospective analysis in our laboratory identified only one case out of 42 540 adult patients.The objective of this work is to increase awareness of this benign disorder among clinicians and biologists, as well as to aid in prescribing only the required tests.

Le syndrome COPA est une maladie auto-inflammatoire, récemment classée dans le groupe des interféronopathies de type I, causée par des mutations hétérozygotes du gène COPA. Son phénotype clinique proche du SAVI (STING-associated vasculopathy with onset in Infancy) s’explique par une physiopathologie commune au sein de la signalisation des interférons (IFN) de type I. Le syndrome COPA est rare (moins de 60 patients décrits) et caractérisé par une pénétrance clinique incomplète. L’objectif de notre travail était de décrire la première cohorte française de patients atteints d’un syndrome COPA. Les données clinico-biologiques et histologiques ont été recueillies chez tous les patients. La concentration de la protéine IFN alpha a été dosée par technique ELISA digital et l’expression des gènes stimulés par l’IFN (signature IFN) ont été mesurées. Dix individus porteurs de mutations pathogéniques de COPA, dont 2 asymptomatiques, ont été inclus. Les patients symptomatiques (n = 8, sexe ratio 1 :1) avaient avec un âge médian au diagnostic de 6,5 (1–50) ans. Cinq (62,5 %) patients avaient une atteinte pulmonaire, à savoir une pneumopathie interstitielle diffuse (PID) associée à une hémorragie intra-alvéolaire (HIA) chez deux patients, une HIA isolée chez 2 patients et une PID isolée chez un patient. La moitié des patients avait une atteinte articulaire principalement à type de polyarthralgies chez 3 patients. Une patiente présentait un tableau de polyarthrite isolée répondant aux critères d’arthrite juvénile idiopathique (AJI) à facteur rhumatoïde (FR) positif. Une atteinte rénale était observée chez 2 individus. Des signes non décrits jusqu’à présent ont été notés, notamment une cardiopathie hypertrophique et un vitiligo. Les histologies pulmonaires et rénales étaient conformes à la littérature. La plupart des patients (80 %) avaient des autoanticorps (antinucléaires, ANCA et FR). Tous les patients testés avaient un taux d’IFN alpha et une signature IFN élevés. Trois quarts des patients étaient traités par corticoïdes et immunosuppresseurs, trois (37,5 %) patients par biothérapies et deux (25 %) patients sont traités par inhibiteurs de JAK1/2. Notre description de la première cohorte française de patients COPA, tout en confirmant les trois atteintes typiques (pulmonaire, rénale et articulaire), met en avant la survenue d’une atteinte d’organe isolée et décrit de nouvelles manifestations. Du fait de la possibilité de thérapeutiques ciblées existantes (inhibiteurs de JAK) ou potentielles dans le futur, il est nécessaire d’explorer la voie IFN en cas d’atteinte évocatrice, même en l’absence de cas familiaux. Le syndrome de COPA doit être évoqué devant un tableau d’AJI en cas de positivité du facteur rhumatoïde, en présence d’atteintes extra-articulaires (pulmonaire et rénale), d’antécédents familiaux et/ou de maladie sévère résistante aux traitements immunosuppresseurs habituels.

La granulomatose éosinophilique avec polyangéite (GEPA) associe une vascularite des petits vaisseaux, un asthme à début tardif et une hyperéosinophilie sanguine et tissulaire. Malgré des progrès récents dans la compréhension de la physiopathologie, les mécanismes conduisant à la maladie restent inconnus. L’objectif de cette étude était d’étudier l’hypothèse d’une contribution génétique grâce à l’analyse du séquençage complet d’exome d’une famille multiplex atteinte de GEPA, afin d’en extraire des gènes candidats et de les étudier sur une cohorte de patients atteints de GEPA sporadique. Nous avons réalisé un séquençage complet d’exome par Next Generation Sequencing (NGS) d’une famille multiplex atteinte de GEPA, le père et un fils étant atteints selon les critères de classification de l’ACR et la mère et une fille étant indemnes de toute affection. Un séquençage Sanger des gènes candidats précédemment identifiés a ensuite été réalisé chez 119 patients atteints de GEPA sporadiques afin de rechercher une récurrence de variants dans ces gènes au sein de la cohorte. L’analyse des données de séquençage basée sur l’hypothèse d’une transmission autosomique dominante et sur l’établissement de filtres sélectionnant les variants très rares ou rares dans la population générale et prédits comme probablement délétères par les outils de prédiction bioinformatique a permis d’identifier 3 gènes candidats : EPX, LCN2 et FLT3. Le séquençage Sanger des gènes LCN2 et FLT3 chez les 119 patients avec une GEPA sporadique n’a pas mis en évidence de variants d’intérêt. En revanche, le séquençage du gène EPX a permis d’identifier 22 variants distincts chez 31 patients. Parmi ces 22 variants, 8 variants identifiés chez 16 patients étaient classés comme bénins et 5 variants chez 5 patients étaient classés comme de signification inconnue. Les patients avec variants de signification inconnue étaient exclus de l’étude comparative pour limiter les biais. Dix patients (8,4 %) présentaient donc un variant considéré comme possiblement pathogène. Ces 10 patients étaient des hommes dans 60 % des cas, avec un âge médian au diagnostic de 46 [IQR 42–51] ans. Comparativement aux patients avec GEPA sans mutation ou avec un variant bénin (n = 104), les patients avec variant d’EPX potentiellement pathogène présentaient plus d’atteinte cardiaque [6/10 (60 %) versus 28/104 (27 %)], plus d’infiltrats pulmonaires [6/10 (60 %) versus 52/104 (50 %)], un chiffre maximal d’éosinophiles plus élevé (médiane à 9420/mm3 [IQR 5844–178925] versus 6000/mm3 [3500–11980]) mais moins de neuropathie périphérique [5/10 (50 %) versus 62/104 (59,6 %)], moins de purpura vasculaire [2/10 (20 %) versus 34/104 (32,7 %)], moins d’ANCA positifs [2/10 (20 %) versus 30/104 (29 %] et aucune atteinte rénale alors qu’elle était présente chez 8 (7,7 %) patients sans variant. Pour la première fois, un séquençage complet d’exome d’une forme familiale de GEPA a permis d’identifier un gène candidat dont des variants prédits délétères ont été retrouvés chez 8,4 % des patients d’une cohorte de GEPA sporadique. Les patients porteurs d’un variant potentiellement pathogène présentaient un phénotype clinique plus « hyperéosinophilique » que « vascularitique ». Des études fonctionnelles des variants affectant cette enzyme éosinophile peroxydase seront nécessaires pour confirmer la contribution de ce gène dans la physiopathologie de la GEPA.

Le syndrome de Reynolds (SR) correspond à l'association d'une cholangite biliaire primitive (CBP) et d'une une sclérodermie systémique (ScS). Peu de données sur le SR sont disponibles. L'objectif de cette étude est d'étudier la prévalence et de décrire les caractéristiques cliniques, immunologiques, morphologiques et pronostiques du SR. Nous avons mené une étude rétrospective au sein du centre de référence national des maladies auto-immunes et systémiques rares et inclus les patients avec une ScS répondant aux critères ACR/EULAR 2013 et une CBP répondant aux critères de l'EASL. Les données cliniques, biologiques, thérapeutiques et évolutives des patients ont été analysées et comparées à celles de patients atteints de ScS sans CBP et de patients atteints de CBP sans ScS appariés sur l'âge et le sexe. Parmi 1028 patients de la cohorte ayant une ScS, 24 (2,3 %) patients avaient un SR et ont été comparés à 96 contrôles avec une ScS sans CBP et à 48 contrôles avec une CBP sans ScS. Vingt-deux (91,7 %) patients étaient de sexe féminin avec un âge médian [écart interquartile] de 52,5 [44–67,2] ans. 21 (87,5 %) patients avaient une ScS cutanée limitée et 22 (91,6 %) patients avaient des anticorps anti-centromères. Huit (33,3 %) patients avaient une CBP diagnostiquée de manière synchrone à la ScS, 5 (20,8 %) avant le diagnostic de ScS et 11 (45,8 %) après avec un délai médian de 75 [40–157] mois. Les anticorps associés à la CBP étaient des anti-mitochondries chez 21 (87,5 %) patients, des anti-Gp210 chez 3 (12,5 %) patients et des anti-Sp100 chez 2 (8,3 %) patients. Sur le plan de la sclérodermie, les patients avec SR présentaient plus des formes cutanées limitées de ScS (87,5 % versus (vs) 62,4 %, p = 0,03) avec un score de Rodnan modifié plus bas (2 [0–4] vs 4 [2–6], p = 0,004) et une ouverture de bouche plus grande (40 [37,5–47,5] mm contre 36,5 [28,5–41,5] mm, p = 0,04) que les contrôles. Ils présentaient aussi moins de pneumopathie interstitielle diffuse au scanner thoracique (29,1 % vs 75 %, p < 0,001), moins de manifestations rhumatologiques (33,3 % vs 69,3 %, p = 0,002) et moins de reflux gastro-œsophagien (66,6 % vs 91,2 %, p = 0,02) que les contrôles. Cependant, plus d'hypertension pulmonaire était détectée par échographie cardiaque chez les patients avec SR (45,8 % vs 13,9 %, p = 0,04) sans que cela soit dû à une augmentation du taux d'hypertension artérielle pulmonaire précapillaire diagnostiquée par cathétérisme droit (36,4 % dans chaque groupe). Sur le plan hépatique, 4 (16,7 %) patients avec un SR présentaient une cirrhose dès le diagnostic de CBP ce qui était comparable aux contrôles (18,8 %). Cependant, sûrement en raison d'un traitement insuffisant par acide ursodésoxycholique (AUDC) (seulement 50 % des patients atteints de SR, contre 95,6 % des témoins, étaient traités dès le diagnostic, p < 0,001), les SR ont développé plus de cirrhose que les contrôles (16 % contre 0 %, p = 0,01) avec un délai médian de survenue de 136 [121–185] mois. Les résultats de cette étude rétrospective monocentrique montrent que le syndrome de Reynolds est rare et est associé à des formes moins sévères de ScS mais qu'il doit être recherché. En effet, un suivi multidisciplinaire de ces patients est nécessaire pour, d'une part, dépister régulièrement une hypertension pulmonaire, et, d'autre part, débuter un traitement par AUDC dès le diagnostic et surveiller l'apparition d'une cirrhose.

La vascularite urticarienne hypocomplémentémique (VUH) est un syndrome rare associant une urticaire récidivante, une vascularite leucocytoclasique sur la biopsie cutanée et une hypocomplémentémie. L'atteinte d'autres organes est fréquente. Parmi ces manifestations extracutanées, une atteinte pulmonaire spécifique à type de trouble ventilatoire obstructif (TVO) a été décrite mais les données sur cette atteinte sont exceptionnelles. Nous rapportons les caractéristiques de l'atteinte pulmonaire chez les patients atteints de VUH. Cette étude rétrospective multicentrique a inclus des patients ayant un diagnostic de VUH dont le diagnostic a été posé entre 2004 et 2019, et un trouble ventilatoire obstructif défini sur les épreuves fonctionnelles respiratoires par un rapport VEMS/CVF < 70 %. Les données démographiques, cliniques, biologiques, thérapeutiques et évolutives ont été analysées. Nous avons inclus 10 patients (8 femmes et 2 hommes), avec un âge médian de 60,5 (39–77) ans. La VUH était isolée dans 9 cas (90 %) et associée à une thyroïdite d'Hashimoto dans 1 cas (10 %). L'atteinte cutanée consistait en une urticaire associée à des angio-œdèmes dans 80 % et un purpura dans 30 %. Les autres manifestations extracutanées étaient : atteinte ophtalmologique dans 70 %, signes généraux dans 60 %, atteinte rénale dans 20 % et atteinte digestive dans 20 %. Sur le plan pulmonaire, les patients étaient symptomatiques dans tous les cas, avec une dyspnée retrouvée dans 90 %, une toux dans 50 % et une spasticité dans 70 %. Quatre-vingt-dix pour cent des patients étaient fumeurs actifs ou sevrés, avec une consommation médiane estimée à 20 (5–40) paquets-années. Le VEMS/CV médian au diagnostic du TVO était de 60 (27–70) % avec un VEMS médian à 45 (27–81) %. Le TDM thoracique était anormal dans 70 % des cas, retrouvant comme principales anomalies : emphysème dans 57 %, dilatation des bronches dans 57 %, perfusion mosaïque dans 28 %. Le nombre médian de lignes thérapeutiques reçues par ces patients était de 4 (2–6) témoignant du caractère sévère et réfractaire. L'ensemble des patients ont reçu une corticothérapie avec une dose médiane de 45 (20–80) mg/j. Parmi les immunosuppresseurs reçus, on retrouvait : hydroxychloroquine dans 80 %, colchicine ou dapsone dans 40 %, mycophénolate mofétil dans 60 %, cyclophosphamide dans 40 %, rituximab dans 40 %, azathioprine dans 30 % et ciclosporine dans 10 %. Seuls 2 patients n'ont pas reçu de traitement immunosuppresseurs. Après un suivi médian de 111 (33–211) mois, 60 % avait été hospitalisé en urgence pour une exacerbation, dont un tiers en réanimation. La moitié des patients ont présenté une pneumopathie infectieuse, 20 % ont nécessité une oxygénothérapie de longue durée et 30 % la mise en place d'une ventilation non-invasive. Au dernier suivi, le VEMS médian était de 32 (20–81) %, 2 patients étaient inscrits sur liste de transplantation pulmonaire, et une patiente était récusée de l'inscription sur liste du fait de l'état général. Enfin, deux patientes sont décédées, une de l'évolution de son TVO et l'autre d'une cardiopathie ischémique. Le VEMS médian au dernier suivi pour les patients vivants était de 41 (20–81) %. Les troubles ventilatoires obstructifs au cours des VUH sont dans la grande majorité très sévères et surviennent chez des patients fumeurs. Cette atteinte est réfractaire à la plupart des traitements immunosuppresseurs, avec un risque important de décès ou la nécessité de recourir à la transplantation pulmonaire. L'arrêt du tabac au cours du diagnostic de VUH semble ainsi être une priorité absolue vue la sévérité de cette atteinte.