L’hypogonadisme hypogonadotrope congénital (HHC) chez la femme est sous diagnostiqué, probablement en raison d’une hétérogénéité phénotypique liée à une pénétrance et une expressivité variable. Le séquençage de nouvelle génération (NGS) permet la découverte de nouveaux gènes alors même que la transmission mendélienne est mise en défaut par la théorie oligogénique. Peu de données sur une large cohorte existent chez les femmes. Soixante patientes, suivies pour un HHC dans le service d’endocrinologie et médecine de la reproduction de la Pitié-Salpétrière, ayant eu une analyse par NGS de 16 gènes (KAL1, GNRH1, GNRHR, FGFR1, FGF8, TAC3, TACR3, PROK2, PROKR2, CHD7, WDR11, SEMA3A, HS6ST1, KISS1, KISS1R, SOX10) à l’hôpital Cochin ont été incluses. Les données étaient recueillies rétrospectivement à partir du dossier médical. Quarante-huit mutations génétiques chez 36 patientes sont identifiées : une mutation GNRHR dans 19 %, FGFR1 et PROKR2 dans 17 %, SEMA3A à 13 %, TACR3 et PROK2 à 6 %, SOX10, KISS1R, CHD7 et FGF8 à 4 % et SOX2, TAC3 et GNRH1 à 2 %. La fréquence de l’oligogénisme dans la cohorte est 11,7 %. Trois patientes dont deux mutées pour FGFR1 et PROKR2 ont présenté une réversibilité. L’absence de développement mammaire au diagnostic est significativement plus fréquent chez les syndromes de Kallmann que les HHC normosmique (p = 0,02), mutés ou non-mutés. La découverte d’une réversibilité et de variants communs entre les patientes saines, ayant un HHC, un retard pubertaire et une aménorrhée hypothalamique fonctionnelle, suggère que la plasticité de l’axe gonadotrope est soumise aux interactions entre gènes et environnement.

L’insuffisance ovarienne prématurée (IOP) se définit par une aménorrhée et un taux de FSH supérieur à 25 UI/L. Dans environ 70 % des cas, aucune étiologie n’est retrouvée. Ces dernières années, de nombreux gènes candidats ont été identifiés. Cependant, leur imputabilité et leur prévalence restent mal connues. Évaluer la prévalence de mutations de gènes candidats dans une cohorte multicentrique de patientes avec IOP. Une analyse par séquençage à haut débit utilisant une puce contenant 18 gènes candidats a été réalisée chez 288 patientes. Les anomalies retrouvées ont été classées en « mutation » ou « variant rare » à l’aide de logiciels de prédiction (SIFT, Polyphen-2, mutation taster). La répartition des patientes était de 12,5 % de patientes avec une aménorrhée primaire, 87,5 % avec une aménorrhée secondaire. Au moins, une mutation a été identifiée chez 22 % des patientes et 2 mutations chez 1,4 %. NOBOX était le gène le plus fréquemment muté (9 % des cas). Des variants rares présumés non pathogènes étaient présents chez 33 % des patientes. Parmi les 47 cas ayant une forme familiale, 17 % avaient une mutation (versus 23 % dans les formes non familiales). En cas d’aménorrhée primaire, 28 % des patientes présentaient une mutation. Cette étude sur une large cohorte a identifié des anomalies génétiques a priori non pathogènes et des mutations chez respectivement 33 et 22 % des patientes. Ces résultats illustrent la précaution nécessaire dans l’interprétation des résultats, notamment pour le conseil génétique des patientes avec IOP.

Context: Premature ovarian insufficiency (POI) may be secondary to chemotherapy, radiotherapy, or environmental factors. Genetic causes are identified in 20-25% of cases, but most POI cases remain idiopathic.Objective: This study aimed to identify new genes involved in POI and to characterize the implication of CPEB1 gene in POI.Design and Setting: This was a case report and cohort study replicate conducted in academic medical centers. Patients and Methods: A deletion including CPEB1 gene was first identified in a patient with primary amenorrhea. Secondly, 191 sporadic POI cases and 68 familial POI cases were included. For each patient, karyotype was normal and FMR1 premutation was excluded. Search for CPEB1 deletions was performed by quantitative multiplex PCR of short fluorescent fragments or DNA microarray analysis. Gene sequencing of CPEB1 was performed for 95 patients.Results: We identified three patients carrying a microdeletion in band 15q25.2. The proximal breakpoint, for the three patients, falls within a low-copy repeat region disrupting the CPEB1 gene, which represents a strong candidate gene for POI as it is known to be implicated in oocyte meiosis. No mutation was identified by sequencing CPEB1 gene. Therefore, heterozygous deletion of CPEB1 gene leading to haploinsufficiency could be responsible for POI in humans.Conclusion: Microdeletions of CPEB1 were identified in 1.3% of patients with POI, whereas no mutation was identified. This microdeletion is rare but recurrent as it is mediated by nonallelic homologous recombination due to the existence of low-copy repeats in the region. This result demonstrates the importance of DNA microarray analysis in etiological evaluation and counseling of patients with POI.

Le syndrome d’hyperstimulation ovarienne spontanée (SHSOs) est une pathologie rare et sévère survenant généralement en début de grossesse, en dehors de tout traitement de stimulation. Il se définit par la présence de gros ovaires multikystiques pouvant être associés à une extravasation vasculaire. Parmi les étiologies décrites dans la littérature, quelques mutations hétérozygotes activatrices du gène du récepteur de la FSH (FSHR) ont été décrites. Nous rapportons le cas d’une femme de 26 ans présentant, en dehors de la grossesse, un SHSOs, responsable de 3 torsions ovariennes successives puis d’une annexectomie droite. Le bilan étiologique ne montre pas d’anomalies hormonales (estradiol < 43 pmol/L, LH < 0,5 UI/L, FSH 5 UI/L, TSH 1,5 mUI/L, sous traitement anti-gonadotrope) ni d’adénome hypophysaire. En revanche, nous avons identifié une nouvelle mutation hétérozygote du FSHR (c.1901G > A). Cette mutation R634H est la première identifiée dans la queue cytoplasmique du récepteur. De façon surprenante, le récepteur muté ne présente pas d’activité constitutive mais une diminution de la production d’AMPc en réponse à la FSH. Cette baisse d’activité du FSHR R634H est corrélée à une diminution de son expression membranaire. La physiopathologie du SHSOs en dehors de la grossesse est mal connue. L’étude fonctionnelle de ce nouveau mutant R634H démontre qu’il est nécessaire de réaliser un bilan exhaustif étiologique et génétique, afin de découvrir les mécanismes moléculaires à l’origine de ce syndrome. (#Ces deux auteurs ont contribué également au travail)

Introduction Nous rapportons l’observation d’une patiente porteuse d’une double mutation hétérozygote TNFRSF1A/MEFV présentant des épisodes récurrents de méningites aseptiques fébriles associées à une myélite cervicale chronique. Observation Une femme de 60ans présentait depuis l’âge de 49ans des épisodes récurrents de céphalée fébrile durant 3 à 4jours, tous les 3 à 6mois. Un an avant sa première admission dans notre unité en 2001 apparaissaient des troubles de l’équilibre, une faiblesse de l’hémicorps droit respectant la face et des troubles urinaires. L’examen physique pendant les poussées mettait en évidence une fièvre à 39°C, un syndrome méningé franc, une parésie du membre inférieur droit et un signe de Babinsky droit. Les examens biologiques sanguins étaient normaux en dehors d’une CRP à 57mg/L (n<5). La ponction lombaire révélait une méningite (253 éléments/mL) à polynucléaires neutrophiles (92 %) avec hyper-protéinorachie (1g/L), et hypoglycorachie (2mM/L). L’IRM médullaire montrait un hypersignal postérieur droit T2 de la moelle en C4 et C6. L’IRM cérébrale montrait une lésion periventriculaire occipitale droite en faible hypersignal diffusion. Les potentiels évoqués somesthésiques et visuels confirmaient le caractère isolé de l’atteinte médullaire cervicale. Le bilan uro-dynamique montrait l’existence d’une vessie neurologique. L’enquête diagnostique large et répétée permettait d’exclure toute pathologie infectieuse, tumorale ou auto-immune. La patiente a initialement reçu un traitement anti-infectieux (amoxicilline, céfotaxime, gentamicine et acyclovir) n’empêchant pas la rechute des méningites. Un traitement continu par petite dose d’acyclovir était également inefficace. En 2002, des corticoïdes à haute dose puis un immunosupresseur (azathioprine puis mycophénolate mofétil) étaient débutés n’empêchant pas la récurrence des méningites et l’aggravation des troubles sphinctériens. Un syndrome auto-inflammatoire était finalement évoqué. La recherche de mutations MEFV (fièvre Méditerranéenne), TNFRSF1A (TRAPS), MVK (hyper-IgD) et CIAS1 (syndrome périodique associé à la cryopyrine) mettait en évidence 2 mutations hétérozygotes R92Q TNFRSF1A et V726A MEFV. Un traitement par colchicine puis anakinra était essayé sans succès. En mai 2012, le tocilizumab, anticorps monoclonal humanisé dirigé contre le récepteur de l’interleukine 6, était initié à 8mg/kg toutes les 4 semaines. Le tocilizumab a permis une rémission clinique et biologique complète, rapide et soutenue dans le temps. Le traitement n’est toutefois que suspensif et doit être maintenu de façon indéfinie. Discussion Bien que la relation causale entre le phénotype clinique et le génotype MEFV/TNFRSF1A ne soit pas démontrée, plusieurs éléments de l’observation supportent l’hypothèse d’une maladie auto-inflammatoire ici. Premièrement, un début tardif est possible dans les maladies auto-inflammatoires. Deuxièmement, la mutation R92Q TNFRSF1A est décrite chez certains patients ayant à une sclérose en plaque et une forme de TRAPS avec atteinte du système nerveux central. Troisièmement, la présence d’une double mutation R92Q TNFRSF1A/V726A MEFV est extrêmement rare : elle n’est pas rapportée dans la littérature, elle n’est pas retrouvée chez les autres membres de la famille de la patiente et n’est présente chez aucun malade screené sur 15ans dans les 3 départements de génétique moléculaire recevant la totalité des recherches de mutations TNFRSF1A et MEFV en France. Quatrièmement, les autres causes de méningites récurrentes ont été raisonnablement exclues. Cinquièmement, le seul traitement efficace est un traitement ciblant spécifiquement l’IL-6. Conclusion La méningite aseptique fébrile récurrente avec myélite cervicale semble être un phénotype auto-inflammatoire en lien avec une double mutation hétérozygote TNFRSF1A R92Q et MEFV V726A.

L’insuffisance ovarienne primaire (IOP) est une cause majeure d’anovulation et d’infertilité chez la femme. Cette insuffisance est le résultat d’une déplétion du stock des follicules ou d’un blocage de leur maturation. De ce fait, la stérilité est le plus souvent définitive. Une origine génétique de cette maladie est parfois retrouvée avec des mutations du chromosome X ou des autosomes, mais dans plus de 80 % des cas l’IOP est idiopathique. L’enjeu est donc d’identifier de nouveaux gènes candidats. Dans cette étude nous validons la prévalence des mutations du gène NOBOX faisant de ce facteur un des gènes clés de l’IOP. Par ailleurs, le séquençage de 2e génération multiplex par puces PGM™ ION TORRENT nous a permis de mettre en évidence dans 20 % de la cohorte étudiée des mutations de 10 gènes, dont 4 nouveaux candidats. De façon intéressante, la présence d’au moins deux gènes mutés chez 7 patientes induit une apparition plus précoce de la maladie. Cette étude contribue à une meilleure compréhension de l’origine génétique de l’IOP et met pour la première fois en lumière le phénomène d’oligogénicité chez des patientes en IOP.

L’insuffisance ovarienne primaire (IOP) touchant environ 1 % des femmes, est une pathologie multifactorielle caractérisée par une aménorrhée et une élévation des gonadotrophines avant l’âge de 40 ans. L’IOP peut être expliquée par un défaut du développement folliculaire ou une déplétion en follicules consécutive à une anomalie de la formation ou à un épuisement anormalement rapide du stock folliculaire. L’IOP est associée à un certain nombre de syndromes et d’anomalies génétiques mais dans 80 % des cas la cause reste inconnue. Série de 100 patientes présentant une IOP avec une aménorrhée primaire ou secondaire sans prémutation de FMR1 ou d’anomalie du caryotype. Séquençage multiplex de 19 gènes par la technologie PGM™ ION TORRENT. Nous avons identifié des variations de 12 gènes parmi lesquelles 5 mutations faux-sens de trois nouveaux gènes codant des facteurs de transcription. Deux mutations de SOHLH1 (spermatogenesis and oogenesis bHLH 1) p.S174L et p.P218 T sont identifiées chez une même patiente en aménorrhée primaire et la mutation p.L306 M chez une autre patiente en aménorrhée secondaire. Des variations de FIGLA (Factor in the germline-alpha) p.A41 V et de LHX8 (Lim Homeobox 8) p.A325 V sont retrouvées chez deux patientes en aménorrhée secondaire. L’analyse fonctionnelle des variations de ces gènes montre une perte drastique de leur activité transcriptionnelle confirmant leur implication chez les patientes porteuses. Cette étude contribue à une meilleure compréhension de l’origine génétique de l’IOP et témoigne du rôle critique et précoce de ces facteurs de transcription dans la mise en place du stock folliculaire.

L’insuffisance ovarienne primaire (IOP) est une maladie rare, définie par une aménorrhée de plus de 4 mois avant l’âge de 40 ans. Une origine génétique de cette maladie est parfois retrouvée avec des mutations des autosomes (FSHR, NOBOX…) et/ou du chromosome X, mais dans plus de 80 % des cas l’IOP est idiopathique. De nouveaux gènes issus des études de modèles murins reproduisant la maladie représentent de bons candidats pour mieux comprendre cette pathologie. Les mutations de 19 nouveaux gènes ont été recherchées par puce PGM ION TORRENT au sein d’une cohorte de 109 femmes atteintes d’IOP sporadique primaire ou secondaire. Toutes les variations retrouvées ont été validées par la technique de Sanger. Nous confirmons la prévalence des mutations de NOBOX ou ESR1. De plus, nous mettons en évidence de nouvelles variations d’une kinase impliquée dans une des voies de signalisation essentielle à la croissance folliculaire. De façon intéressante, ces variations sont associées à des mutations perte de fonction de BMP15 ou GDF9, deux acteurs essentiels au dialogue ovocyte-granulosa. Les analyses fonctionnelles de ces variants sont en cours d’analyse afin de confirmer leur participation à la genèse de la maladie. Cette étude contribue à une meilleure compréhension de l’origine génétique de l’IOP et met pour la première fois en évidence le phénomène d’oligogénisme chez des patientes en IOP.

The rising rate of overweight/obesity among the ever-growing ageing population is imposing massive and rapidly changing burdens of ill health. The observation that the BMI value associated with the lowest relative mortality is slightly higher in older than in younger adults, mainly through its reduced impact on coronary heart disease, has often been misinterpreted that obesity is not as harmful in the elderly, who suffer a large range of disabling consequences of obesity. All medical consequences of obesity are multi-factorial and most alleviated by modest, achievable weight loss (5–10 kg) with an evidence-based maintenance strategy. But severe obesity, e.g. BMI >40 may demand greater weight loss e.g. >15 kg to reverse type 2 diabetes. Since relatively reduced physical activity and reduced muscle mass (sarcopenic obesity) are common in the elderly, combining exercise and modest calorie restriction optimally reduces fat mass and preserves muscle mass – age presents no obstacle and reducing polypharmacy is a valuable outcome. The currently licensed drug orlistat has no age-related hazards and is effective in a low fat diet, but the risks from bariatric surgery begin to outweigh benefits above age 60. For the growing numbers of obese elderly with diabetes, the glucagon-like peptide-1 (GLP-1) receptor analogue liraglutide appears a safe way to promote and maintain substantial weight loss. Obesity and sarcopenia should be prevented from younger age and during life-transitions including retiral to improve future health outcomes and quality of life, with a focus on those in “obese families”.

Les hypogonadismes hypogonadotrophiques congénitaux (HHC) sont une cause importante de défaut, complet ou partiel, de développement pubertaire. Ils résultent le plus souvent d’une sécrétion diminuée simultanée des 2 gonadotrophines hypophysaires, LH et FSH.Ils se révèlent par une maturation pubertaire absente ou incomplète après l’âge physiologique de la puberté. Deux signes très évocateurs mais inconstants chez l’homme : le micropénis et la cryptorchidie. Ils permettent d’écarter le principal diagnostic différentiel, le retard pubertaire simple.Chez l’adolescent ou le jeune homme, le diagnostic hormonal d’HH est le plus souvent simple devant une baisse concomitante des concentrations circulantes des gonadotrophines hypophysaires et de la testostérone totale. Le test de stimulation dit « LHRH » n’a pas d’utilité.Les HHC sont classés en 3 catégories : les formes isolées avec olfaction normale où l’ensemble des manifestations cliniques peut être expliqué par le déficit en gonadotrophines et en stéroïdes sexuels ; le syndrome de Kallmann où l’HHC est associé à une diminution complète ou partielle de la perception des odeurs (anosmie ou hyposmie) et parfois à d’autres signes neurologiques, urologiques ou osseux ; les formes syndromiques complexes où coexistent d’autres manifestations cliniques, neurologiques, hormonales ou métaboliques qui sont au premier plan et qui révèlent souvent la maladie avant l’âge de la puberté.Depuis une dizaine d’années, on a pu, grâce au développement de la génétique, montrer que des formes partielles de Kallmann ou bien des formes syndromiques non Kallmann pouvaient parfois se présenter comme des HHC isolés (phénocopies). De même, les formes réversibles sont actuellement mieux identifiées et analysées.La connaissance de nombreux gènes impliqués dans les HHC s’est récemment accrue de façon spectaculaire. Dans les HHC constamment isolés et avec olfaction normale, on trouve des anomalies des gènes GNRHR, GNRH1, KISS1, KISS1R, TAC3, TACR3. Dans le syndrome de Kallmann, ont été mises en évidence des mutations des gènes KAL1, FGFR1, FGF8, PROK2 et PROKR2, WDR11, NELF, et très récemment de SEMA3A, SOX10, FGF17, IL17RD, DUSP6, SPRY4, FLRT3. Concernant les formes syndromiques, il faut noter la mise en évidence d’anomalies du gène CHD7 aussi bien dans le syndrome de CHARGE classique que dans des formes pauci-symptomatiques mimant un Kallmann ou même un HHC apparemment normosmique.Ces découvertes génétiques ont permis de mieux comprendre les mécanismes physiopathologiques de ces maladies, d’améliorer les connaissances sur le contrôle neuro-endocrinien de la sécrétion de GnRH et sur le développement des neurones à GnRH au cours de la vie fœtale. Enfin, elles ont aussi rendu possible une amélioration du conseil génétique qui doit être proposé à ces patients infertiles avant toute aide médicale à la procréation. Le diagnostic et la prise en charge de ces malades seront discutés ici à partir de l’expérience acquise dans notre département au cours des 30 dernières années grâce au suivi de plus de 400 malades atteints de ces affections.Congenital hypogonadotropic hypogonadism (CHH) and Kallmann syndrome (KS) are a group of rare disorders responsible for complete or partial pubertal failure due to lack or insufficient secretion of the pituitary gonadotropins LH and FSH.The underlying neuroendocrine abnormalities are classically divided into two main groups: molecular defects of the gonadotrope cascade leading to isolated normosmic CHH (nCHH), and developmental abnormalities affecting the hypothalamic location of GnRH neurons, but also olfactory bulbs and tracts morphogenesis and responsible for KS.Identification of genetic abnormalities related to CHH/KS has provided major insights into the pathways critical for the development, maturation and function of the gonadotrope axis. In patients affected by nCHH, particularly in familial cases, genetic alterations affecting GnRH secretion (mutations in GNRH1, GPR54/KISS1R and TAC3 and TACR3) or the GnRH sensitivity of gonadotropic cells (GNRHR) have been found. Mutations in KAL1, FGFR1/FGF8/FGF17, PROK2/PROKR2, NELF, CHD7, HS6ST1, WDR11, SEMA3A, SOX10, IL17RD2, DUSP6, SPRY4, and FLRT3 have been associated with KS but sometimes also with its milder hyposmic/normosmic CHH clinical variant. A number of observations, particularly in sporadic cases, suggest that CHH/KS is not always a monogenic mendelian disease as previously thought but rather a digenic or potentially oligogenic condition.Before the age of 18 years, the main differential diagnosis of isolated nCHH is the relatively frequent constitutional delay of growth and puberty (CDGP). However, in male patients with pubertal delay and low gonadotropin levels, the presence of micropenis and/or cryptorchidism argues strongly in favor of CHH and against CDGP. CHH/KS are not always congenital life-long disorders as initially thought, because in nearly 10 % of patients the disease seems not permanent, as evidenced by partial recovery of the pulsatile activity of the hypothalamic-pituitary-gonadal axis after discontinuation of treatment in adulthood (the so-called reversible CHH/KS).The clinical and hormonal diagnosis and the therapeutic management as well as the genetic counseling of these patients will be discussed here based on the experience acquired in our department during the past 30 years, from monitoring more than 400 patients with these rare conditions.

A poly(thionine) modified screen-printed carbon electrode has been prepared by an electrooxidative polymerization of thionine in neutral phosphate buffer. The modified electrodes are found to give stable and reproducible electrocatlytic responses to NADH and exhibit good stability. Several techniques, including cyclic voltammetry, X-ray photoelectron spectroscopy (XPS) and scanning electron microscopy (SEM), have been employed to characterize the poly(thionine) film. Further, the modified screen-printed carbon electrode was found to be promising as an amperometric detector for the flow injection analysis (FIA) of NADH, typically with a dynamic range of 5–100 μM.

Recently, the contamination of fungi in water supply systems has been an area of increasing concern, such as Aspergillus spp. and Penicillium spp. It can cause some waterborne issues such as odor, taste and formation of mycotoxins. Ultraviolet light emitting diodes (UV-LEDs) are considered as a potential alternative to conventional mercury lamps for water disinfection. This study has compared the performance of LPUV (low pressure ultraviolet) and UV-LEDs with emissions at 265, 280 nm and combination emissions at 265/280 nm to test inactivation efficiency, reactivation, viability and electrical energy consumption in the treatment of three water-borne fungal species (Aspergillus niger, Penicillium polonicum, Trichoderma harzianum) at a batch water disinfection system. The results showed that the performances of UV-LEDs were superior for the inactivation of fungal spores compared to the 254 nm (LP), while no statistically differences were observed among the UV-LEDs (p > 0.05). The average photoreactivation rate (k1) of fungal spores irradiated by UV-LEDs and 254 nm (LP) follows the order: T. harzianum > A. niger > P. polonicum. Compared with LPUV, UV-LEDs irradiation at 280 nm and 265/280 nm more efficiently inhibits photoreactivation, which was attributed to that irradiation of 280 nm and 265/280 nm would cause greater membrane damage and increase intracellular reactive oxygen species level of fungal spores according to the flow cytometric results. The electrical energy consumption of UV-LEDs was higher than that of LPUV, which was due to its lower wall plug efficiency. The results of this study can provide additional and beneficial information for the reasonable exploitation of UV-LEDs in water disinfection.

The Kallmann syndrome (KS) combines hypogonadotropic hypogonadism (HH) with anosmia. This is a clinically and genetically heterogeneous disease. KAL1, encoding the extracellular glycoprotein anosmin-1, is responsible for the X chromosome-linked recessive form of the disease (KAL1). Mutations in FGFR1 or FGF8, encoding fibroblast growth factor receptor-1 and fibroblast growth factor-8, respectively, underlie an autosomal dominant form with incomplete penetrance (KAL2). Mutations in PROKR2 and PROK2, encoding prokineticin receptor-2 and prokineticin-2, have been found in heterozygous, homozygous, and compound heterozygous states. These two genes are likely to be involved both in autosomal recessive monogenic (KAL3) and digenic/oligogenic KS transmission modes. Mutations in any of the above-mentioned KS genes have been found in less than 30% of the KS patients, which indicates that other genes involved in the disease remain to be discovered. Notably, KS may also be part of pleiotropic developmental diseases including CHARGE syndrome; this disease results in most cases from neomutations in CHD7 that encodes a chromodomain helicase DNA-binding protein. (C) 2010 Elsevier Masson SAS. All rights reserved.

OBJECTIVE:Familial Mediterranean Fever (FMF) and TNF-Receptor Associated Periodic Syndrome (TRAPS) are two inheritable inflammatory disorders. They share some clinical manifestations but their treatments are different. We present here the case of an overlap syndrome of FMF and TRAPS in a patient carrying a mutation in both the MEFV and TNFRSF1A genes.CASE REPORT:A 20-year-old woman of Mediterranean origin had suffered since childhood from attacks of fever and arthritis, with skin and ophthalmic manifestations. The initial diagnosis was FMF. The symptoms responded poorly to colchicine but regressed with steroids. Genetic analysis revealed a homozygous M694V mutation in MEFV and a heterozygous R92Q mutation in TNFRSF1A. We discuss the complexity of this combined FMF-TRAPS phenotype.CONCLUSION:This case shows that mutations in MEFV and TNFRSF1A can occur together in a single patient, a condition that may modify its response to treatment. It would be interesting to evaluate the role of the R92Q mutation in TNFRSF1A in patients of Mediterranean origin with FMF unresponsive to colchicine.

La prolactine est une hormone majeure de l’axe gonadotrope. En effet, son élévation induit une baisse des gonadotrophines et donc une insuffisance gonadotrope. Elle doit donc être suspectée devant des anomalies du cycle menstruel, une galactorrhée ou une infertilité. Si la prise de médicaments et/ou l’adénome à prolactine représentent les deux principales étiologies d’hyperprolactinémie, il est nécessaire de connaître les autres étiologies possibles et surtout les pièges à éviter dans la démarche diagnostique d’une hyperprolactinémie. Après avoir éliminé une grossesse, chez la femme en âge de procréer, la découverte d’une hyperprolactinémie doit être interprétée en fonction tout d’abord du type de dosage utilisé. En effet, la forme majoritaire de prolactine est la forme non glycosylée, d’un poids moléculaire de 23 kDA. Elle représente la forme active de la prolactine. Certains dosages mesurent non seulement cette forme active mais aussi une autre forme de prolactine, appelée macroprolactine. Cette molécule formée d’une prolactine glycosylée couplée à une immunoglobuline est une forme de prolactine non active. Cette immunoglobuline est le plus souvent de type IgG mais parfois de type IgA. Sa présence dans le sérum peut donner une fausse élévation du taux de prolactine, en général inférieure à 100 ng/mL. Sa présence ne nécessite pas d’IRM hypophysaire, pas de traitement ni de suivi. Elle doit être particulièrement évoquée en l’absence de troubles du cycle. La prise de médicaments hyerprolactinémiants donne un taux de prolactine, le plus souvent inférieur à 100 ng/mL. Si le taux de prolactine est supérieur à 250 ng/mL, il s’agit dans la majorité des cas d’un macro-adénome hypophysaire. S’il est compris entre 100 et 250 ng/mL, il s’agit plutôt d’un micro-adénome ou d’un macro-adénome nécrosé. Un adénome mixte PRL/GH doit toujours être suspecté. Une hyperprolactinémie inférieure à 150 ng/mL, avec un volume tumoral important doit faire suspecter une hyperprolactinémie de déconnexion par compression de la tige pituitaire, soit par une tumeur de la région hypothalamo-hypophysaire, soit par une infiltration de la tige ou un effet crochet. L’IRM hypophysaire est nécessaire. Une sécrétion ectopique de prolactine reste exceptionnelle. Une nouvelle étiologie d’hyperprolactinémie est la présence d’une mutation perte de fonction du récepteur de la prolactine.Prolactin is a major hormone, involved in gonadotroph axis regulation. Hyperprolactinemia induces gonadotropin deficiency and therefore hypogonadotropic hypogonadism. It should be suspected in front of menstrual cycle abnormalities, infertility and/or galactorrhea. If drugs and/or PRL adenoma represent the vast majority of causes of hyperprolactinemia, other etiologies and misleading diagnosis of hyperprolactinemia should be searched for. After eliminating a pregnancy, in women of childbearing age, the first step is to interpret the result of hyperprolactinemia, according to the assay technique used. Indeed, the major active form of prolactin is the 23 kDA non-glycosylated prolactin. However, some assays interfere with macroprolactinemia, an inactive form of prolactin, including glycosylated prolactin bound to an IgG immunoglobulin. Its presence in the serum is misleading as it may induce increased levels of prolactin, usually below 100 ng/mL. The diagnosis of macroprolactinemia has major issues as pituitary MRI does not need to be performed. Furthermore, neither treatment nor follow-up of patients with macroprolactinemia are necessary. It should be suspected in the presence of normal menstrual cycles. Drugs inducing hyperprolactinemia usually raise prolactin levels below 100 ng/mL. If prolactin level is higher than 250 ng/mL, the main diagnosis is pituitary macro-adenoma. If prolactin ranges between 100 and 250 ng/mL, it is usually related to a micro-adenoma or a necrotic macro-adenoma. A mixed PRL/GH should always be suspected. If prolactin level is below 150 ng/mL, in the presence of a large hypothalamic-pituitary tumor, the major diagnosis is hyperprolactinemia due to pituitary disconnection. Ectopic secretions of prolactin remain very rare. A new etiology of hyperprolactinemia is loss of function mutation of prolactin receptor.

OBJECTIVE:Tumour necrosis factor receptor-associated periodic syndrome (TRAPS) has been associated with several mutations in the TNF receptor super family 1A (TNFRSF1A), including most cysteine substitutions. However, the nature of two substitutions, P46L and R92Q, remains a topic of discussion. The aim of this study was to assess the actual role of these two sequence variations in a series of patients with TRAPS. METHODS:The main clinical data of 89 patients with TRAPS have been prospectively registered on a standard form. 84 patients or members of families with recurrent episodes of inflammatory symptoms spanning a period of more than 6 months and harbouring a TNFRSF1A mutation were studied. Clinical data have been analysed according to the nature of the mutation-P46L, R92Q or others. RESULTS:P46L is often seen in patients from Maghreb and is associated with a mild phenotype. P46L appears as a polymorphism with a non-specific role in inflammation. R92Q is associated with a variable phenotype and presents as a low-penetrance mutation. Interpreting these results will require a comparison with clinical signs and genetic background.