Introduction Breast cancer (BC) is the most lethal malignancy diagnosed in women worldwide. Hence, development of novel drugs with higher efficacy, lower resistance potential and fewer side effects is still a clinical need in a successful BC therapy. The new effective inductor of apoptosis P8-D6 acts as a dual topoisomerase poison by stabilizing the covalent Topo-DNA-intermediate of both topoisomerase enzymes I and II. The present study outlines a strong antitumor effect of P8-D6 in BC.

Objective Chemotherapy resistance is a major factor causing high mortality rates in ovarian cancer (OvCa). Our group recently showed that proteases play a role in mediating OvCa resistance to platinum-based chemotherapy. OvCa is often accompanied by ascites formation representing the major route of metastases. Ascites establishes a complex microenvironment including extracellular vesicles (EVs) mediating intercellular communication. Notably, OvCa-derived EVs are also released at high levels upon platinum-based chemotherapy.

Resistance to chemotherapeutic treatment is a major problem during ovarian cancer treatment. A Disintegrin and Metalloprotease 17 (ADAM17) is highly expressed in ovarian cancer and proteolytically releases a variety of growth factors including amphiregulin (AREG) and heparin-binding EGF-like growth factor (HB-EGF). Consequently, ADAM17 regulates activation of epidermal growth factor receptor (EGFR) and downstream signaling pathways i.e. extracellular signal-regulated kinases (ERK) that are involved in cell survival, tumor progression and metastasis. Here, we investigate the role of ADAM17 and its regulated signaling pathways as a potential mechanism of chemotherapy resistance.

Das Ovarialkarzinom besitzt die höchste Letalität aller gynäkologischen Tumore. Insbesondere wegen der meist späten Diagnose und der häufigen Entwicklung von Chemotherapeutika-Resistenzen kommt es in bis zu 2/3 der Fälle zur Entwicklung von Tumorrezidiven. Bis dato gibt es keine etablierten prädiktiven Marker für die Wirksamkeit und das Ansprechen auf eine platinhaltige Chemotherapie. Unsere Arbeitsgruppe konnte zeigen, dass das Enzym A Disintegrin And Metalloproteinase 17 (ADAM17), das im Ovarialkarzinom stark exprimiert wird, nach Behandlung mit dem Chemotherapeutikum Cisplatin verstärkt den Wachstumsfaktor Amphiregulin freisetzt. Darüber hinaus verbesserte die funktionelle Inhibition von ADAM17 die Apoptose-induzierende Wirkung des Cisplatin. Es wurde jedoch bisher nicht geklärt, ob hierfür ausschließlich das Amphiregulin oder auch weitere ADAM17-Substrate verantwortlich sind. In dieser Arbeit soll untersucht werden, ob sich der Einfluss von Chemotherapeutika auch auf die Freisetzung anderer ADAM17 Substrate auswirkt und somit die Resistenzbildung beeinflussen könnte. Im Fokus steht dabei das transmembranäre Adhäsionsmolekül Nectin-4. Nectin-4 ist in der Lage, Wachstumsfaktor-Rezeptoren zu binden und somit das Zellwachstum, die Zell-Migration sowie Apoptose-Prozesse zu regulieren. Eine erhöhte Expression von Nectin-4 wurde für das Ovarialkarzinom bereits gezeigt und wurde mit einem verminderten progressionsfreien Überleben, jedoch klinisch noch nicht mit dem Auftreten von Resistenzen assoziiert.

Zielsetzung: Das Ovarialkarzinom besitzt die höchste Letalität unter den gynäkologischen Tumoren. Ursächlich hierfür sind insbesondere die späte Diagnose sowie das ausgeprägte Auftreten von Chemotherapeutika-Resistenzen. Um die Früherkennung sowie Therapieprädiktion zu verbessern, ist es daher unabdingbar zuverlässige Marker zu evaluieren.