The prednisolone C-21 heteroaryl thioethers have been synthesized and evaluated in cell based transrepression and transactivation assays. Most of the compounds demonstrated weak transactivational activity in both human and rat tyrosineaminotransferase functional assay while keeping potent anti-inflammatory activity. The benzimidazole thioether 7 exhibited comparable anti-inflammatory activity and improved safety profile compared to the classical oral steroid prednisolone.

A series of C-21 mercapto derivatives of hydrocortisone have been synthesized and evaluated in cell based transrepression and transactivation assays. The benzothiazole derivative, compound 6 not only showed a dissociated profile in vitro functional assays but also a pharmacological profile in a Brown-Norway rat therapeutic index model of asthma that dissociated side effects (thymolysis) while maintaining efficacy against pulmonary inflammation and lung function.

A series of non-imidazole histamine H(3) receptor antagonists based on the (3-phenoxypropyl)amine motif, which is a common pharmacophore for H(3) antagonists, has been identified. A preliminary SAR study around the amine moiety has identified 8a as a potent H(3) antagonist possessing a good pharmacokinetic profile in the rat.

A novel series of histamine H3 receptor antagonists based on the 4-[(1H-imidazol-4-yl)methyl]piperidine template displaying low CYP2D6 and CYP3A4 inhibitory profiles has been identified. Structural features responsible for the reduction of P450 activity, a typical liability of 4-substituted imidazoles, have been established.

La presente invention concerne des composes de formule chimique (I), ou un de leurs sels pharmaceutiquement acceptables. Dans la formule, M2 est N ; X est une liaison, un alkylene facultativement substitue, un alkenylene, -O-, -CH2N(R12)-, -N(R12)CH2-, -N(R12)-, -NHC(O)-, -OCH2-, -CH2O-, ou -S(O)0-2- ; et Y est -(CH2)1-2-, -C(=O)-, -C(=NOR13)- ou -SO0-2- ; ou M1 est N ; M2 est N ou CH ; X est une liaison, un alkylene, un alkenylene, -C(O)-, -NHC(O)-, -OC(O)- ou -S(O)1-2- ; Y est -(CH2)1-2-, -C(=O)- ou -SO0-2- ; et quand M2 est CH, Y est aussi Y est -O- ou -C(=NOR13)- ; Z est une liaison ou bien un alkylene ou un alkenylene facultativement substitues ; U et W sont CH, ou l'un est CH et l'autre est N ; R1 est un alkyle, un cycloalkyle, un aryle, un arylalkyle, un heteroaryle ou un heterocycloalkyle facultativement substitues ; R2 est un alkyle, un alkenyle, un aryle, un arylalkyle, un heteroaryle, un heteroarylalkyle, un cycloalkyle ou un heterocycloalkyle facultativement substitues ; et les variables restantes sont telles que definies dans le memoire descriptif. L'invention concerne egalement des compositions et des procedes de traitement de l'obesite, d'un syndrome metabolique ou d'un deficit cognitif, seuls ou en combinaison avec d'autres agents.

A novel non-imidazole fluorene oxime 1a has been identified as a histamine H(3) inhibitor, and its structure-activity relationship has been evaluated.

L'invention concerne des antagonistes du recepteur H3 representespar la formule (I); dans cette formule, R 1 represente un derivede benzimidazolone, M 1 et M 2 representent l'azoteou le carbone eventuellement substitue, R 2 comprend unheteroaryle ou un aryle eventuellement substitue, etles variables restantes etant telles que definies dans la specification.Cette invention concerne egalement des compositions pharmaceutiquescomprenant les composes representes par la formule (I). Lapresente invention concerne egalement des methodes permettantde traiter diverses maladies et affections, telles que, par exemple, l'allergie,les reponses des voies aeriennes provoquees par l'allergie,et la congestion (par exemple, la congestion nasale) au moyen des composesrepresentes par la formule (I). L'invention concerne egalementdes methodes permettant de traiter diverses maladies et affections, tellesque, par exemple, l'allergie, les reponses des voies aeriennesprovoquees par l'allergie, et la congestion (par exemple, la congestionnasale) au moyen des composes representes par la formule (I)combines avec un antagoniste du recepteur H1.