We aimed to assess the effect of concomitant medication, age, sex, body mass index and 18-kDa translocator protein (TSPO) binding affinity status on the metabolism and plasma pharmacokinetics of [18F]DPA-714 and their influence on the plasma input function in a large cohort of 201 subjects who underwent brain and whole-body PET imaging to investigate the role of neuroinflammation in neurological diseases. The non-metabolized fraction of [18F]DPA-714 was estimated in venous plasma of 138 patients and 63 healthy controls (HCs; including additional arterial sampling in 16 subjects) during the 90 min brain PET acquisition using a direct solid-phase extraction method. The mean fraction between 70 and 90 min post-injection ([18F]DPA-71470–90) and corresponding normalized plasma concentration (SUV70-90) were correlated with all factors using a multiple linear regression model. Differences between groups (arterial vs venous measurements; HCs vs patients; high- (HAB), mixed- (MAB) and low-affinity binders (LAB); subjects with vs without co-medications, females vs males were also assessed using the non-parametric Mann–Whitney or Kruskal–Wallis ANOVA tests. Finally, the impact of co-medications on the brain uptake of [18F]DPA-714 at equilibrium was investigated. As no significant differences were observed between arterial and venous [18F]DPA-71470–90 and SUV70-90, venous plasma was used for correlations. [18F]DPA-71470–90 was not significantly different between patients and HCS (59.7 ± 12.3

La dompéridone et le métoclopramide sont des médicaments antiémétiques très largement prescrits. Leurs cibles pharmacologiques sont les récepteurs D2 périphériques, cependant leur action sur les récepteurs D2 du système nerveux central est responsable d’effets secondaires. Dans ce travail, l’impact de l’inhibition de l’efflux des médicaments par la P-glycoprotéine (P-gp) au niveau de la barrière hémato-encéphalique (BHE) sur l’exposition cérébrale aux médicaments a été comparé in vitro et in vivo par imagerie par tomographie par émission de positons (TEP) chez le rat. La dompéridone et le métoclopramide ont été radiomarqués au carbone 11 et la P-gp a été inhibée pharmacologiquement par le tariquidar. In vitro, des expériences d’uptake ont été réalisées sur des cellules MDCKII-MDR1, qui surexpriment la P-gp humaine, en présence de concentrations croissantes de tariquidar (n = 4 par concentration). La sensibilité à l’inhibition a été évaluée par la concentration inhibitrice 50 % (IC50) et l’ampleur de l’inhibition par l’uptake ratio. In vivo, les cinétiques cérébrales du [11C]métoclopramide et de la [11C]dompéridone ont été mesurées par imagerie microTEP chez le rats (n = 4), tandis que la fonction d’entrée artérielle et le métabolisme ont été déterminés par comptage et radioHPLC (n = 2). L’exposition cérébrale de chaque radiotraceur a été mesurée à l’aide du paramètre Kp obtenu à partir du rapport des aires sous la courbe entre les courbes temps activité cérébrale et plasmatique. Les Kp ont été comparés entre eux par un test de ANOVA, suivi d’un test de comparaison multiple de Tukey. Les résultats in vitro montrent une différence importante entre les IC50 du tariquidar : 221 nM [198–248 nM] lorsque la [11C]dompéridone est utilisée comme substrat versus 4 nM [2–8 nM] lorsque le [11C]métoclopramide est utilisé. L’inhibition totale de la P-gp par le tariquidar a entraîné une augmentation 1,8 fois plus importante de l’uptake de la [11C]dompéridone par rapport au [11C]métoclopramide (p < 0,0001). In vivo, l’imagerie TEP du cerveau montre une exposition cérébrale basale du [11C]métoclopramide 2,4 fois plus élevée que celle de la [11C]dompéridone (p < 0,001) et qui correspond à un Kp 1,8 fois plus important. L’augmentation maximale (2,9 fois, p < 0,0001) de l’exposition cérébrale au [11C]métoclopramide suite à une inhibition de la P-gp a été obtenue avec une dose de 8 mg/kg de tariquidar. En revanche, ni la dose de 8 mg/kg ni la dose de 15 mg/kg de tariquidar n’a permis d’augmenter le Kp de la [11C]dompéridone (p > 0,05). La dompéridone est considérée comme un substrat avide de la P-gp par rapport au métoclopramide considéré comme un substrat faible. Il est généralement admis que le risque d’interaction médicamenteuse en présence d’inhibiteur de la P-gp soit plus élevé pour les substrats avides comme la dompéridone. Cependant, nos résultats montrent que, du fait de sa faible sensibilité au tariquidar, la dompéridone bénéficie d’une exposition cérébrale faible malgré l’inhibition de P-gp et donc d’un risque d’interaction médicamenteuse limité au niveau de la BHE.

La buprénorphine agit principalement comme un agoniste partiel des récepteurs opiacés mu. A forte dose, la buprénorphine contrairement à d’autres opioïdes ne provoque pas de dépression respiratoire, elle peut donc être administrée en toute sécurité pour la gestion de la douleur ou comme traitement de substitution pour les personnes souffrant de troubles de consommation des opiacés. Pour cette raison la buprénorphine, associée à la neuroimagerie fonctionnelle et quantitative, peut donc constituer un test pharmacologique translationnel pour explorer la variabilité de réponse aux opiacés in vivo. Nous avons émis l’hypothèse que les effets de la buprénorphine à dose aiguë pourraient être mesurés par des variations du métabolisme cérébral du glucose. L’évaluation est effectuée à l’aide du microPET et du traceur 18F-FDG chez le rat. Dans un premier temps, l’occupation des récepteurs opiacés mu est évaluée après injection de buprénorphine. Une dose de buprénorphine (0,1 mg/kg, s.c.) est sélectionnée et combinée à l’imagerie TEP avec du 11C-buprénorphine pour déterminer l’occupation des récepteurs. L’acquisition statique est effectuée pendant 20 min après 40 min d’accumulation du 11C-buprénorphine. Dans une seconde partie, les changements du métabolisme cérébral du glucose sont évalués à l’aide de l’imagerie TEP dynamique utilisant du 18F-FDG (i.v) 30 min après l’injection de buprénorphine (0,1 mg/kg) non radiomarquée (n = 5) ou de saline (n = 5). Un protocole alternatif utilisant l’injection intrapéritonéale de 18F-FDG chez des animaux éveillés est réalisé pour évaluer l’impact de l’anesthésie sur la consommation cérébrale de glucose. L’analyse quantitative des images TEP au FDG est réalisée à l’aide de la valeur de fixation normalisée avec comme région de référence le cervelet. De plus, un test comportemental, le labyrinthe en croix surélevée, est effectué pour comparer le développement d’anxiété chez les rongeurs en fonction du type d’injection du 18F-FDG. La dose de buprénorphine sélectionnée a bloqué la liaison de la 11C-buprénorphine aux récepteurs mu de manière significative dans l’ensemble des régions du cerveau. Le cervelet a été validé comme région de référence dépourvue de récepteurs mu chez le rat. Concernant les animaux anesthésiés, l’injection de buprénorphine non marquée a significativement diminué la consommation de glucose dans le thalamus, le striatum et le mésencéphale (p < 0,05), ce qui correspond aux régions ayant un potentiel de liaison élevé pour la 11C-buprénorphine. Contrairement au protocole utilisant l’anesthésie, l’imagerie TEP associée au 18F-FDG chez des animaux éveillés n’a pas amélioré la significativité statistique des effets de la buprénorphine sur le métabolisme cérébral du glucose. De plus, les résultats comportementaux ne démontrent aucun changement significatif de l’anxiété chez les animaux en fonction du type d’injection (i.p ou i.v.). La buprénorphine (0,1 mg/kg, s.c.) associée à l’imagerie cérébrale au 18F-FDG chez des rats anesthésiés à l’isoflurane fournit un paradigme d’imagerie pharmacologique simple pour étudier les effets sur le système nerveux central et l’occupation des récepteurs opiacés mu. Il est important de noter que la sensibilité de la méthode n’a pas été amélioré chez les animaux éveillés. De plus, cette stratégie pourrait être utile pour étudier la désensibilisation des récepteurs mu associée à la tolérance aux opiacés in vivo.

La maladie d'Alzheimer (MA) est caractérisée par l'accumulation anormale dans le cerveau des protéines tau et amyloïde et est souvent révélée par des troubles de la mémoire. Cependant, ceux-ci peuvent aussi se rencontrer dans d'autres maladies et conduire à des diagnostics par excès. L'objectif de l'étude est de définir l'apport de l'imagerie moléculaire par TEP pour le diagnostic étiologique chez des patients amnésiques bien caractérisés. Trente-six patients consultant pour un syndrome amnésique progressif évocateur de maladie d'Alzheimer ainsi que trente sujets sains ont été inclus dans l'étude. Tous les sujets ont bénéficié d'un bilan neuropsychologique et de neuro-imagerie : IRM à 3 T (atrophie) et deux examens TEP : [11 C]-PIB (332 ± 61 MBq ; dépôts amyloïdes) et [18F]-Flortaucipir (376 ± 21 MBq ; protéine tau) réalisés sur un tomographe à haute résolution (HRRT ; Siemens). Les sujets ont bénéficié d'un suivi clinique et IRM à 2 ans ainsi que d'une seconde TEP Tau (n = 20). La signature moléculaire de la MA était définie par une rétention amyloïde corticale positive (PIB index > 1,45) et une TEP tau positive dans les régions temporales médianes (z-score > 1,96). Les patients ne remplissant pas ces critères étant considérés comme présentant une pathologie non-MA. Selon ces critères, 21/36 patients ont été classés comme MA (PIB index : 2,9 ± 0,6 ; Tau 1,8 ± 0,7) et 15 comme non-MA (PIB index : 1,3 ± 0,2 ; Tau 1,2 ± 0,1). Les déficits neuropsychologiques et l'atrophie des hippocampes étaient similaires dans les deux groupes. Parmi les patients non-MA : 3 avaient une fixation PIB élevée mais pas de fixation Tau et 5 avaient une fixation Tau circonscrite au cortex entorhinal ou à l'amygdale mais étaient PIB négatifs. Le suivi longitudinal a montré une évolution plus importante du déclin cognitif et de l'atrophie temporale médiane dans le groupe MA vs non-MA. De même, à 2 ans, la fixation du traceur tau a augmenté chez les patients MA. (n = 12), mais est restée stable chez les non-MA. (n = 8). Le couplage de l'imagerie TEP amyloïde et tau a permis d'affiner le diagnostic étiologique chez des patients présentant des troubles mnésiques évocateurs de MA, pour lesquels cette maladie a néanmoins été éliminée chez environ 40 % d'entre eux. Chez les patients non-MA, l'imagerie TEP-tau a parfois permis de détecter une possible tauopathie limitée aux lobes temporaux médians, qui pourrait correspondre à une tauopathie primaire liée à l'âge.

La buprénorphine est un agoniste partiel des récepteurs opioïdes μ, utilisé dans l’antalgie ou comme substitut dans l’addiction aux opiacés. L’imagerie PET permet l’étude non-invasive de sa biodistribution et de sa pharmacocinétique cérébrale et tissulaire. Nous présentons ici la première administration à l’homme de la 11C-buprénorphine chez des volontaires sains dans le cadre d’un essai clinique (EudraCT n°2017-001897-41). La buprénorphine (qualité pharmaceutique) a été obtenue par radiomarquage au carbone 11 en position O-méthyl. 3 sujets sains (hommes, âge moyen = 27 ans) ont reçu un bolus iv de 11C-buprénorphine (208 ± 72 MBq) puis subit une imagerie corps entier de 90 min sur TEP-IRM. GE Signa. La reconstruction permit d’obtenir des images TEP dynamiques superposées à l’IRM (séquences de 2 à 16 min). Les courbes temps-activités d’organes cibles (corrigées de la décroissance) ont été déterminées à partir des volumes d’intérêt issus du logiciel Pmod. La concentration radioactive par organe est exprimée en pourcentage de la dose injectée par volume ( %ID.cm-3 ± écart-type). Les sites majeurs de biodistribution étaient le foie (0,0108 ± 0,0040 %ID.cm-3), la vésicule et les canaux biliaires (0,1652 ± 0,1873 %ID cm3) en accord avec le métabolisme hépatique connu de la buprénorphine. Les séquences tardives montraient une sécrétion duodénale évoluant vers le jéjunum. Peu de radioactivité a été observée au niveau urinaire (dernière séquence 0,0353 ± 0,0184 %ID cm-3) suggérant une faible élimination par ce biais. la distribution cérébrale était importante et cohérente avec la localisation connue des récepteurs μ. Une discrète fixation myocardique (0,0021 ± 0,0002 %ID cm3) fut également observée. Aucun volontaire n’a rapporté d’effet indésirable. Cette étude first-in-man d’imagerie TEP-IRM de la 11C-buprénorphine a permis d’observer la biodistribution et est cohérente avec son profil pharmacocinétique. La fixation cérébrale est également jugée satisfaisante pour l’imagerie des récepteurs opioïdes μ et témoigne d’une sécurité d’utilisation appropriée. la localisation myocardique de la buprénorphine est possiblement liée à l’expression de récepteurs opioïdes impliqués dans la régulation cardiovasculaire et la résistance myocardique au stress [1]. De futures études pourront être menées pour étudier les récepteurs aux opiacées hors du système nerveux central.

Domperidone and metoclopramide are widely prescribed antiemetic drugs with distinct neurological side effects. The impact of P-glycoprotein (P-gp)-mediated efflux at the blood–brain barrier (BBB) on brain exposure and BBB permeation was compared in vitro and in vivo using positron emission tomography (PET) imaging in rats with the radiolabeled analogs [11C]domperidone and [11C]metoclopramide. In P-gp-overexpressing cells, the IC50 of tariquidar, a potent P-gp inhibitor, was drastically different using [11C]domperidone (221 nM [198–248 nM]) or [11C]metoclopramide (4 nM [2–8 nM]) as the substrate. Complete P-gp inhibition led to a 1.8-fold higher increase in the cellular uptake of [11C]domperidone compared with [11C]metoclopramide (p < 0.0001). Brain PET imaging revealed that the baseline brain exposure (AUCbrain) of [11C]metoclopramide was 2.4-fold higher compared with [11C]domperidone (p < 0.001), consistent with a 1.8-fold higher BBB penetration (AUCbrain/AUCplasma). The maximal increase in the brain exposure (2.9-fold, p < 0.0001) and BBB penetration (2.9-fold, p < 0.0001) of [11C]metoclopramide was achieved using 8 mg/kg of tariquidar. In comparison, neither 8 nor 15 mg/kg of tariquidar increased the brain exposure of [11C]domperidone (p > 0.05). Domperidone is an avid P-gp substrate that was in vitro compared with metoclopramide. Domperidone benefits from a lower brain exposure and a limited risk for P-gp-mediated drug–drug interaction involving P-gp inhibition at the BBB.

Les récepteurs à la sulfonylurée de type 1 (SUR-1, ABCC8) sont peu présents dans le cerveau sain mais fortement surexprimés par les neurones ainsi que les cellules gliales et endothéliales en cas d’ischémie, d’hypoxie ou de traumatisme cérébral. L’inhibition pharmacologique de SUR-1 améliore la récupération après un traumatisme cérébral mais les ligands connus de SUR-1 traversent difficilement la barrière hémato-encéphalique (BHE). Kharade et al. ont décrit le composé VU0071063 possédant une bonne affinité et sélectivité pour SUR-1 et capable de passer la BHE. Nous décrivons ici son radiomarquage isotopique au carbone-11 ainsi que les premières images TEP in vivo dans le cerveau de rat sain. Le précurseur de marquage du composé VU0071063 a été synthétisé en une étape. La radiométhylation a été réalisée en présence de [11 C]CH3I et de carbonate de potassium dans le diméthylformamide à 100 °C pendant 3 minutes avec un automate TRACERlab® FX CPro. Un contrôle qualité permettant l’identification du radiotraceur, la détermination de la pureté chimique et radiochimique ainsi que l’activité molaire a été réalisé par HPLC analytique. 4 rats males Wistar (365 ± 12 g) ont été injectés avec le composé [11 C]VU0071063 (36 ± 5 MBq) dans la veine de la queue et les images TEP cérébrales ont été enregistrées pendant 60 minutes à l’aide d’un μTEP Inveon®. Les images ont été analysées à l’aide du logiciel Pmod. Le précurseur a été obtenu avec un rendement quantitatif. La radiosynthèse automatisée a été réalisée en 35 minutes pour obtenir le composé [11 C]VU0071063 avec un rendement de 12 ± 2 % (n = 5), des puretés chimique et radiochimique > 99 % et une activité molaire de 85 ± 10 GBq/μmol. Une absorption cérébrale élevée est observée aux temps précoces (0,95 ± 0,13 % ID/cc entre 0–10 min.) suggérant que le composé [11 C]VU0071063 passe la BHE. Une élimination rapide du radiotraceur est ensuite observée aux temps tardifs (0,26 ± 0,03 % ID/cc entre 30–60 min.) avec une distribution homogène dans le parenchyme cérébral, en accord avec la faible expression de SUR-1 dans le cerveau sain. Un nouveau radioligand ciblant SUR-1 dans le cerveau a été radiomarqué au carbone-11. Les études préliminaires en imagerie TEP cérébrale chez le rat sain nous encouragent à poursuivre les investigations dans des modèles animaux de traumatismes cérébraux. Remerciements : Les auteurs remercient le CEA pour avoir financé ce projet.

Diffuse intrinsic pontine gliomas (DIPG) are highly infiltrative paediatric gliomas. It remains the first cause of death linked to cerebral tumor in children. There is an urgent need to find new therapeutic strategies to increase the survival of these patients. In this context, specific pharmacodynamic (PD) biomarkers are needed to accurately assess therapeutic response and ease therapies’ validation. Molecular imaging (MI), especially positron emission tomography (PET) offers the possibility to quantify biologic processes taking place at cellular and subcellular levels. MI can define the real extent of tumors and treatment response on highly infiltrative tumor such as DIPG. 15% of DIPG's tumors present a dysregulated PIK3 pathway which promotes tumor growth. Ketogenic diet (KD), a metabolic therapy, consisting in a high intake of fat and a low intake of carbohydrates can increase the vulnerability of tumors cells. It could act as a tumor suppressor via the inhibition of PI3 K pathway. Here, we investigated the interest of using 18F-DPA-714 (i.e. ligand of the translocator protein of 18 kDa, TSPO) as a PD PET ligand to evaluate the extent of DIPG tumors. We explored via TSPO PET, the benefits of ketogenic diet (4:1) on human DIPG cells (HSJD-DIPG-007, PI3KCA-mutated, established at the Sant Joan de Déu Hospital (Barcelona, Spain)). In vivo study was performed on nude rats orthotopically grafted. KD was introduced one week after the tumor implementation in relevant groups. Ketosis was followed by dosage of beta-hydroxybutyrate and glucose blood concentrations. Four groups were imaged at 5 weeks post-implementation: sham with and without KD (n = 4, for each condition), grafted with and without KD (n = 8, for each condition). Brains of the animals were collected after imaging sessions to correlate 18F-DPA-714 PET signal with immunofluorescence biomarkers distribution. TSPO is highly expressed on this cell line, that opens up an opportunity for PET imaging. Ketosis was successfully induced in the rat groups receiving KD (corroborated by an increased brain uptake of 18F-FDG in treated groups). An increased 18F-DPA-714 uptake is observed in the pons and ex vivo immunofluorescence revealed a strong correlation between TSPO signaling and DIPG cells presence. We are the first team to prove that TSPO can be a potent biomarker to follow DIPG progression. Further analyses are ongoing to statute about the KD efficacy.

Sulfonylurea receptor 1 (SUR1) overexpression in the central nervous system is a potential biomarker for PET imaging of brain damage and recovery. VU0071063, a selective ligand of SUR1 able to cross the blood-brain barrier, was isotopically radiolabeled with carbon-11 from a desmethyl precursor obtained quantitatively in one step. Ready-to-inject [11C]VU0071063 was obtained in 18 ± 2% radiochemical yield and 103 ± 22 GBq/μmol molar activity. PET imaging in healthy rats demonstrated a significant brain penetration and rapid elimination of the tracer in vivo, encouraging further investigation in animal models of SUR1 overexpression.