Les gastrinomes pancréatiques sont des tumeurs fréquemment observées parmi les tumeurs endocrines malignes du pancréas, alors que les cellules exprimant la gastrine ne sont pas détectables dans le pancréas adulte normal. Des études antérieures ont décrit l'existence de cellules périnatales pancréatiques exprimant la gastrine chez les mammifères. Cependant, la nature et le rôle de ces cellules restent à définir. Nous avons utilisé le traçage de lignage cellulaire chez la souris afin de caractériser les cellules pancréatiques exprimant la gastrine. Nous avons étudié le rôle de ces cellules dans le développement de gastrinomes pancréatiques en utilisant trois modèles murins Men1-déficients et trois cohortes de tumeurs d'îlot humaines. Nous avons détecté les cellules exprimant la gastrine dans le pancréas à partir d'E12.5 jusqu'à P7. La majorité de ces cellules, dérivées de progéniteurs Ngn3+, co-exprimaient le glucagon, alors que 4 % co-exprimaient l'insuline, indiquant qu'elles représentent une sous-population temporaire de cellules alpha et bêta. En accord avec leur ontogénie, l'invalidation du gène Men1 dans les progéniteurs Ngn3+, ou dans les cellules bêta ou alpha a conduit au développement de tumeurs pancréatiques gastrine+. Enfin, nous avons détecté l'expression de la gastrine dans 9/34 tumeurs d'îlot NEM1, dans 5/35 tumeurs d'îlot sporadiques non-fonctionnelles (NF), et dans 2/20 insulinomes sporadiques. Ces données sont cohérentes avec les observations sur nos modèles murins. Nos travaux indiquent que les cellules pancréatiques périnatales exprimant la gastrine représentent des sous-populations temporaires de cellules alpha et bêta, et peuvent servir de cellule d'origine de gastrinomes pancréatiques.

This chapter provides an overview of the neuroendocrine division of the nervous system. The diffuse neuroendocrine system (DNES) is divided into central and peripheral divisions, the first of which contains the cells of the hypothalamo–pituitary axis and the pineal gland, while the second includes all those situated outside these regions. Most of the cells in the second division are located in the gastrointestinal tract and pancreas where they comprise the gastroenteropancreatic (GEP) endocrine cells. All APUD cells are potentially capable of the synthesis of both peptides and amines, but actual production of the latter in adult animals is in most cases undetectable. The central division of the DNES contains the peptide producing cells of the pineal gland, the pituitary gland, and the magno- and parvocellular groups of the hypothalamus. However, there is an obvious degree of overlap between the APUD cells, functioning in different ways, and the paraneurons—cells able to produce (1) substances identical with or related to neurotransmitters, and (2) protein/polypeptide substances which may possess hormonic actions. With the advent of multicellular organisms came the development of specialized cells in the ectoderm, or derived from the ectoderm, which synthesized and secreted biologically active amines and peptides. The mammalian DNES is therefore considered to have developed from these primitive collections of ectodermally originating neurosecretory elements and thus the DNES is rather the first, and oldest, division which has been succeeded, by a closely associated autonomic nervous system and even later by a definitive centrally situated brain.

Les tumeurs endocrines digestives (TED) sont des tumeurs rares, d'évolution difficile à prédire mais dont le caractère agressif est indiqué par le fait que 50 % sont d'emblée associées à des métastases au moment du diagnostic. A ce jour, les marqueurs pronostiques et les cibles thérapeutiques efficaces font défaut dans la prise en charge de ces tumeurs. Dans ce contexte, l'objectif de notre travail est d'évaluer l'implication potentielle des récepteurs de chimiokines dans la progression des TED. Le rôle de certains de ces récepteurs dans la progression de plusieurs types de cancers a en effet été montré et l'existence d'inhibiteurs pharmacologiques en fait des cibles thérapeutiques potentielles. Nous avons donc déterminé le profil d'expression de ces récepteurs dans les TED humaines et évalué leur fonction au cours de la tumorigenèse endocrine. Les niveaux d'expression de l'ensemble des récepteurs de chimiokines ont été analysés par RT-PCR quantitative à partir d'échantillons cryopréservés de 12 TED (pancréas : 6 ; intestin grêle : 6). L'expression de certains récepteurs a été vérifiée par immunohistochimie. La présence des récepteurs d'intérêt a également été confirmée dans les lignées cellulaires tumorales endocrines digestives BON et QGP1. Leur fonctionnalité a été évaluée in vitro à travers des tests de migration, d'adhésion et de tumorigénicité en réponse à leur ligand spécifique et les effets in vitro d'inhibiteurs pharmacologiques ont été testés. L'analyse des récepteurs de chimiokines par qRT-PCR a révélé que les TED exprimaient un large panel de récepteurs, à des niveaux très variables. Dans toutes les tumeurs testées, les ARNm de CXCR7 et CXCR4 étaient les plus exprimés. L'expression des protéines correspondantes a été confirmée par immunohistochimie. La présence de CXCL12, le ligand commun à ces deux récepteurs, a été détectée dans le tissu tumoral, suggérant la possibilité d'une interaction fonctionnelle ligand/récepteur(s). Les lignées endocrines humaines BON et QGP1 présentaient un profil d'expression comparable à celui observé dans les tumeurs, avec une forte expression de CXCR4 et CXCR7. Les tests fonctionnels indiquaient que ces cellules migraient en réponse à CXCL12 de manière CXCR4-dépendante, CXCR7-indépendante. D'autres processus associés au caractère invasif des tumeurs étaient également stimulés par CXCL12 comme l'interaction des cellules avec du matrigel et le développement de colonies en agar mou. L'effet des inhibiteurs de CXCR4 et CXCR7 a révélé une implication différentielle de ces récepteurs dans ces processus. Nos données indiquent que deux récepteurs de chimiokines, CXCR7 et CXCR4, sont exprimés conjointement et à un niveau important dans les TED humaines. L'interaction de ces récepteurs avec leur ligand commun, CXCL12, est susceptible de moduler les propriétés invasives des cellules et par conséquent d'influencer la progression des TED. L'existence d'inhibiteurs de ces récepteurs en fait des cibles thérapeutiques potentielles.

Les polypes dentelés colorectaux constituent un groupe hétérogène de lésions comprenant, entre autres, les polypes hyperplasiques (PH) et les adénomes dentelés sessiles (ADS) dont la distinction n’est pas toujours aisée. Il est toutefois important pour le pathologiste de reconnaître les ADS car ils semblent être les précurseurs des adénocarcinomes dentelés impliqués dans la voie « dentelée » de la carcinogenèse colique.Nous avons sélectionné 102 biopsies de polypes dentelés colorectaux et évalué les paramètres suivants : localisation, taille, nombre de fragments par polype, aspect superficiel ou tangentiel des biopsies, type de résection, localisation de l’aspect dentelé, branchement, horizontalisation, dilatation et hernie à travers la musculaire muqueuse des cryptes, type cellulaire, papilles épithéliales, éosinophilie cytoplasmique et dysplasie.Quatre-vingt et un polypes correspondaient à des PH (79 %), sept à des ADS (7 %) dont un présentait des foyers de dysplasie, cinq à des adénomes dentelés traditionnels (ADT) (5 %) et trois à des polypes mixtes (PH et adénome tubuleux : 3 %). Seuls six polypes dentelés (6 %) n’ont pu être classés. Les critères majeurs permettant de distinguer l’ADS ont été l’aspect dentelé de toute la hauteur des cryptes et la rareté des cellules indifférenciées à la base des cryptes. De plus, les ADS ont été significativement plus souvent localisés au côlon droit et de plus grande taille que les PH (médiane : 11 mm versus 4 mm).L’ADS peut être distingué du PH en pratique quotidienne. La présence de dysplasie dans l’ADS renforce l’hypothèse que ce polype a un potentiel carcinogénétique et mérite d’être suivi cliniquement au même titre qu’un adénome traditionnel.Serrated polyps of the colorectum are a heterogenous group of mucosal lesions including hyperplastic polyps (HP) and sessile serrated adenomas (SSA), but their morphologic distinction is not always straightforward. However, it is important for the pathologist to identify SSA because recent data show that they might be the precursors of serrated adenocarcinomas which are probably involved in the serrated pathway.We selected 102 serrated colorectal polyps resected by colonoscopy and evaluated the following parameters: location, size, number of biopsies per polyp, superficial or tangential biopsies, type of resection, location of the serrated feature, branching, horizontalisation, dilatation and herniation of crypts through the muscularis mucosae, cellular type, epithelial tufts, cytoplasmic eosinophilia and dysplasia.There were 81 HP (79%), seven SSA (7%) of which one showed foci of dysplasia, five traditional serrated adenomas (5%) and three mixed polyps (HP and tubulous adenoma: 3%). Only six serrated polyps could not be classified. The main architectural criterion for diagnosing SSA was a serrated pattern throughout the crypt axis and the rarity of undifferentiated cells at the base of the crypts. Moreover, clinical characteristics were also helpful, since sessile serrated adenomas were significantly more often located in the right colon and larger (median: 11 mm versus 4 mm) than HP.SSA can be distinguished morphologically from HP in a daily practice. The presence of foci of dysplasia in one case of SSA supports the hypothesis that these polyps have a carcinogenetic potential and should have the same clinical follow-up as traditional adenomas.

Aims: To clarify the role of β-catenin in digestive endocrine carcinogenesis, a large and representative series of gastroenteropancreatic endocrine tumours was analysed in order to determine the incidence and pattern of β-catenin changes and to analyse the clinical and histological characteristics of the tumours presenting immunohistochemically detectable changes in β-catenin expression. Methods: 229 cases of gastroenteropancreatic endocrine tumours (stomach, 11; duodenum and ampulla, 29; jejunum and ileum, 51; appendix, 13; colon and rectum, 17; and pancreas, 108) were studied by immunohistochemistry to assess the pattern of distribution of β-catenin (membranous, cytoplasmic or nuclear). DNA was analysed to detect mutations in exon 3 of the CTNNB1 gene. Results: The distribution of immunoreactive β-catenin protein was membranous in 164 cases, cytoplasmic in 58 cases and nuclear in seven cases. No mutation was detected in exon 3 of the CTNNB1 gene in any case. The seven cases with nuclear accumulation of β-catenin were large tumours (mean size 44 (standard deviation (SD) 18.5) mm) with metastases, including liver metastases in five cases, high Ki-67 index (mean 34% (SD 16.5%)) and cyclin D1 overexpression; p53 accumulation was detected in six cases. Five patients died of disease; the mean (SD) survival was 13.6 (4.8) months. Conclusions: Immunohistochemically detectable nuclear accumulation of β-catenin is infrequent in gastroenteropancreatic endocrine tumours and is usually not associated with mutations in CNNTB1 exon 3. Changes in β-catenin expression are late events in digestive endocrine carcinogenesis, associated with tumour progression and dissemination.