La cavéoline-1 est une protéine (codée par le gène CAV1) impliquée dans la protection vis-à-vis des phénomènes de fibrose. Les données concernant les effets du polymorphisme de CAV1, porté par le patrimoine génétique du donneur, sur le pronostic à long terme en transplantation rénale sont contradictoires. Alors que le génotype AA du variant rs4730751, avait initialement montré un effet néfaste sur la survie des greffons, des études ultérieures remettent en cause l’influence de ce polymorphisme sur le pronostic de la greffe rénale. L’objectif de l’étude est de confirmer, ou non, cette hypothèse. Le génotypage du variant rs4730751 de CAV1 porté par l’ADN du donneur était analysé de manière systématique chez 861 donneurs en mort encéphalique. Nous avons observé les survies des greffons en fonction des génotypes AA, AC ou CC. Une analyse multivariée par modèle de Cox a été réalisée afin d’établir les facteurs pronostiques de survie des greffons dans notre cohorte. Les génotypes AA, AC ou CC pour le variant rs4730751 chez les donneurs représentaient respectivement 7,2 %, 41,8 % et 51,0 % de la cohorte. La durée médiane de suivi était de 45,33 mois [23,31–86,33]. Il n’y avait pas de différence de survie des greffons sur le long terme en fonction du génotype (p = 0,643). Après ajustement sur les sexes et âges des donneurs et receveurs, l’immunisation du receveur, et la durée d’ischémie froide, le génotype AA ou la présence d’un allèle A n’étaient pas associés à une augmentation du risque d’échec de greffe (CC vs AA HR = 1,21 [0,67–2,19] et CC vs AC HR = 1,14 [0,82–1,57]). Il n’y avait pas de différence pour le score FIAT selon les génotypes observés sur les biopsies systématiques réalisées à M3 pour 322 greffons (AA n = 19 ; AC n = 135 ; CC n = 168). Cette cohorte, qui figure, à notre connaissance, parmi les plus larges ayant étudié le sujet, semble confirmer l’absence d’association entre le génotype du variant rs4730751 de la caveolin-1 et le pronostic en transplantation rénale. Ces résultats remettent en cause l’intérêt du génotypage de CAV1 pour préciser le risque de perte tardive du greffon.

Given the paucity of effective treatments for fibrotic disorders, new insights into the deleterious mechanisms controlling fibroblast activation, the key cell type driving the fibrogenic process, are essential to develop new therapeutic strategies. Here, we identified the long non-coding RNA DNM3OS as a critical downstream effector of TGF-β-induced myofibroblast activation. Mechanistically, DNM3OS regulates this process in trans by giving rise to 3 distinct profibrotic mature miRNAs (i.e. miR-199a-5p/3p and miR-214-3p), which influence both SMAD and non-SMAD components of TGF-β signaling in a multifaceted way, through two modes of action consisting of either signal amplification or mediation. Finally, we provide preclinical evidence that interfering with DNM3OS function using distinct strategies not only prevents lung and kidney fibrosis but also improves established lung fibrosis, providing thus a novel paradigm for the treatment of refractory fibrotic diseases such as idiopathic pulmonary fibrosis. One Sentence Summary The DNM3OS lncRNA is a reservoir of fibromiRs with major functions in fibroblast response to TGF-β and represents a valuable therapeutic target for refractory fibrotic diseases such as idiopathic pulmonary fibrosis (IPF).

La biodisponibilité et la pharmacocinétique du Tacrolimus présentent une variabilité inter-individuelle importante selon l’activité de CYP3A5. Par opposition aux patients de génotype CYP3A5 *3/*3, les patients porteurs d’au moins un allèle CYP3A5 *1 ont une activité enzymatique plus importante qui conduit à augmenter les posologies de Tacrolimus pour maintenir les taux cibles dans les objectifs. L’objectif de ce travail est d’évaluer, à long terme, l’impact de ce polymorphisme de CYP3A5 et d’une politique d’épargne en Tacrolimus, y compris chez les patients CYP3A5 fonctionnels. Cette cohorte monocentrique rétrospective comprend 1505 patients transplantés rénaux adultes entre 2005 et 2017 ayant eu un génotypage CYP3A5 (allèle *1 et *3). Notre critère de jugement principal est la survie patient-greffon en utilisant un modèle de Cox (analyse uni et multivariée). Après 3 mois de greffe, l’objectif est de maintenir les taux cible de Tacrolimus des patients CYP3A5 déficitaire (*3/*3) entre 5 et 7 ng/mL alors que pour les receveurs CYP3A5 fonctionnels, des taux résiduels plus bas sont tolérés afin de limiter l’exposition au Tacrolimus à 0,1 mg/kg/j au maximum. Notre échantillon comprend 306 patients CYP3A5 fonctionnel (20,33 %), de génotype *1/*1 (n = 46) ou de génotype *3/*3 (n = 1263). La médiane de suivi est de 3,9 années (0 à 13 ans) avec 378 pertes de greffon ou de décès (24,1 %). L’âge moyen du receveur est respectivement de 50,3 ans (± 13,4) dans le groupe CYP3A5 déficitaire contre 49,6 ans (± 14,1) dans le groupe CYP3A5 fonctionnel (p = 0,42). Il n’y a pas de différences significatives de caractéristiques entre les deux groupes hormis pour le nombre d’incompatibilités ABDR > 4 entre donneur et receveur (respectivement de 31,9 % pour le groupe déficitaire contre 38,2 %, p = 0,04). L’analyse multivariée ne met pas en évidence d’influence du résultat du génotypage (HR = 0,96, IC 95 % 0,73–1,25, p = 0,77). L’évaluation de l’exposition au Tacrolimus en lien avec le génotypage CYP3A5 et les résultats à distance est en cours. Ces résultats devraient permettre de mieux appréhender les données de survie greffon. Dans cette large cohorte, avec un recul important, nous ne mettons pas en évidence de différence de survie patient/greffon selon le génotype CYP3A5. Notre politique d’adaptation des posologies selon le génotype CYP3A5 pourrait participer à ce résultat. Néanmoins, la principale limite de notre travail est l’absence de prise en compte des posologies des ACN et des dosages résiduels. Ce travail est en cours.

Avec plus d’une vingtaine de gènes impliqués, la néphronophtise est une pathologie hautement polymorphe tant par son phénotype que son génotype. L’observation familiale que nous rapportons illustre (i) l’intérêt diagnostique de l’analyse du génome entier au cours de tableaux phénotypiques complexes évocateur de néphronophtise et (ii) l’impact probable d’une mutation intronique dans la genèse de cette pathologie. Un patient actuellement âgé de 29 ans développe dès l’âge d’un an une insuffisance rénale chronique, de profil tubulo-interstitiel, qui devient terminale dès 10 ans. Après échec d’une première greffe, il est repris en charge en dialyse à 20 ans. Des drusens rétiniens étaient mis en évidence dès l’âge de 10 ans. Il développe un tableau de cholestase anictérique, connu depuis l’enfance. À 27 ans, la cholestase s’aggrave de manière brutale. Le bilan étiologique hépatique est négatif. Devant la cholestase réfractaire persistante, une transplantation combinée foie + rein est réalisée. La pièce d’hépatectomie retrouve des aspects compatibles avec une fibrose hépatique congénitale. Sa sœur cadette, actuellement âgée de 20 ans, présentait dès 5 ans des reins hyperéchogènes, non kystiques, et une protéinurie tubululaire. Progressivement apparaît une insuffisance rénale chronique terminale. Une transplantation préemptive est réalisée à 12 ans. Des drusens rétiniens sont observés dès 5 ans. Aucune anomalie hépatique n’est observée. Leur frère aîné est indemne de toute pathologie. L’analyse du génome entier de l’ensemble de la fratrie, et de leurs parents, met en évidence, pour le frère et la sœur atteints, une hétérozygotie composite touchant le gène NPHP3 (codant pour la néphrocystine-3) avec un variant paternel c.520-1G > T, et un second variant maternel c.671-996C > G. Le variant paternel (non décrit jusqu’à présent) affecte un site d’excision épissage de l’intron 2 du gène. Le variant maternel (également non rapporté), affecte l’intron 3 et entraîne l’insertion d’un exon cryptique de 163pb issu de l’intron 3. Le séquençage de l’ADN complémentaire confirme les modifications de séquences attribuables à ces variants. Aucune autre mutation affectant des gènes impliqués dans la néphronophtise n’est mis en évidence. Cette observation confirme la complexité phénotypique et génotypique de la néphronophtise. Elle suggère également le caractère directement délétère d’une mutation intronique qui ne peut être mise en évidence par une analyse de l’exome, mais uniquement par des analyses du génome dans sa globalité.

Isoniazid (INH), recommended by WHO (World Health Organization) in the treatment of tuberculosis (TB), is metabolized primarily by the genetically polymorphic N-acetyltransferase 2 (NAT2) enzyme. The human population is divided into three different phenotypic groups according to acetylation rate: slow, intermediate, and fast acetylators. The objective of this study was to explore the relationship between NAT2 genotypes and the serum concentrations of INH. Blood samples from 96 patients with TB were taken for the analysis. NAT2 polymorphisms on coding region were examined by polymerase chain reaction (PCR) direct sequencing; the acetylation status was obtained by measuring isoniazid (INH) and its metabolite, acetylisoniazid (AcINH) in plasma was obtained by using the liquid chromatography coupled to mass spectrometry. TB patients were distributed into two groups of fast and slow acetylators according to the acetylation index calculated based on the plasma concentration of INH in the 3rd hour (T3) after an oral dose. Our PCR analysis identified several alleles, where NAT2*4, NAT2*5A, NAT2*6A, and NAT2*13A were the most important. The concentrations of INH varied between 1.10mg/L and 13.10mg/L at the 3rd hour and between 0.1 and 9.5mg/L at the 6th hour. The use of the acetylating index I3 allowed the classification of tested patients into two phenotypic groups: slow acetylators (44.3% of TB patients), and rapid acetylators (55.7%). Patient’s acetylation profile provides valuable information on their therapeutic, pharmacological, and toxicological responses.

Les anomalies génétiques responsables du syndrome d’Alport, ou de certaines formes de hyalinose segmentaire et focale (HSF) cortico-résistantes sont particulièrement difficiles à mettre en évidence par les techniques conventionnelles de séquençage (nombre important de gènes à analyser, longueur des séquences codantes…). L’arrivée des techniques de séquençage à haut débit permet de dépasser ces limites. Nous avons développé une stratégie de séquençage haut débit pour l’analyse des exons de 3 gènes associés au syndrome d’Alport (COL4A5, COL4A4, COL4A3), et de 30 gènes dont les anomalies sont potentiellement associées à une HSF. De manière prospective, 23 patients ont bénéficié de cette analyse devant toute HSF cortico-resistante ou devant toute suspicion de syndrome d’Alport. Pour 16 d’entre eux, le tableau était celui d’une HSF. Des anomalies génétiques ont été observées pour 3/16 patients : – une mutation c.2680G>A à l’état hétérozygote affectant le gène ACTN4 affectant un patient de 20 ans sans antécédents familiaux ; – la présence de deux variants génétiques affectant le gène TRPC6 (c.524G>A et c.960dup), dont l’un est connu comme pathogène et l’autre entraîne un codon stop ; – une mutation à l’état hétérozygote c.4502C>A COL4A3, non répertoriée dans les bases de données mais rapportée comme potentiellement pathogène par les analyses in silico. Pour les 7 patients suspects de présenter un syndrome d’Alport, 6 anomalies de séquences ont été observées : dans 4 cas, nous observons des mutations de COL4A5 et dans 2 cas des mutations de COL4A4. Cette technique novatrice permet d’obtenir rapidement un diagnostic génétique et ainsi de limiter les thérapeutiques immunosuppressives inutiles en cas de HSF résistante. Pour le syndrome d’Alport, la rentabilité diagnostique semble satisfaisante et permet de mieux orienter le conseil génétique. Cependant, cette technique met en évidence de très nombreux variants génétiques dont la pathogénicité est souvent incertaine. L’analyse de la corrélation entre génotype et phénotype doit faire l’objet d’une attention commune entre biologiste moléculaire et néphrologue.

Type 1 xanthinuria is a rare cause of urolithiasis due to xanthine dehydrogenase deficiency. Pediatric cases are exceptional. Through the genetic analysis of two cases, we discovered three mutations responsible for a loss of enzyme activity. The first one had a C.3536T>C missense mutation in the XDH gene and the other one was heterozygous for two mutations c.700+1G>T and c.31778_82delTCAT. We review the diagnostic methods, possible complications, and preventive measures for stone formation. (C) 2015 Elsevier Masson SAS. All rights reserved.

La xanthinurie de type 1 est une cause rare de lithiase urinaire, secondaire à un déficit en xanthine déshydrogénase ; les cas pédiatriques sont exceptionnels. Nous rapportons trois cas de présentation différente ; aucun autre cas n’a à ce jour été recensé au sein de la Société de néphrologie pédiatrique. À travers l’analyse génétique de deux cas, nous avons mis en évidence trois mutations responsables d’une perte d’activité enzymatique. Un cas était porteur d’une mutation faux-sens C.3536T>C, affectant l’exon 33 du gène XDH ; un autre cas était hétérozygote composite pour c.700+1G>T et c.31778_82delTCAT. Nous rappelons les moyens diagnostiques, les complications éventuelles et le traitement préventif des lithiases.

La neurofibromatose de type 1 (NF1) est une maladie héréditaire de transmission autosomique dominante. Les atteintes respiratoires sont rares dans la NF1. Nous rapportons le cas d'une patiente porteuse d'une NF1 avec mutation du gène correspondant dont l'atteinte respiratoire combinait des lésions parenchymateuses diffuses, une hypertension pulmonaire précapillaire sévère et un nodule pulmonaire spiculé évolutif très suspect de malignité dont l'analyse histologique n'a pu être effectuée en raison de l'état respiratoire de la patiente. L'évolution s'est faite vers une détérioration progressive de l'état respiratoire conduisant au décès malgré l'introduction d'une bithérapie orale combinant un inhibiteur de la phosphodiesterase 5 et un antagoniste des récepteurs de l'endothéline. Notre observation illustre la survenue de pathologies respiratoires multiples et sévères dans le cadre de la NF1. La contribution spécifique de la mutation du gène NF1 dans la physiopathologie de ces différentes atteintes pulmonaires mérite d'être précisée.Type 1 neurofibromatosis (NF1) is a hereditary disease inherited as an autosomal dominant. Respiratory involvement is rare. We report the case of a woman suffering from NF1 with mutation of the corresponding gene and with respiratory involvement combining diffuse parenchymatous lesions, severe precapillary pulmonary hypertension and an enlarging, spiculated pulmonary nodule, very suspicious of malignancy, though histological examination was not possible on account of the patient's poor respiratory function. There was progressive deterioration of the patient's respiratory condition, leading to death, despite the introduction of oral therapy combining a phosphodiesterase 5 inhibitor and an endothelin receptor antagonist. Our case illustrates the development of multiple severe respiratory pathologies in the setting of NF1. The specific contribution of the NF1 gene mutation in the pathophysiology of these different pulmonary manifestations needs to be examined in detail.

La surcharge hydrosodée est un facteur de morbi-mortalité et son traitement fait partie des marqueurs d’adéquation du traitement par hémodialyse. Son évaluation clinique en premier lieu a été améliorée par des outils tels que l’échographie cardiaque et de la veine cave inférieure, la courbe de volume plasmatique, la mesure du BNP ou du proBNP et par l’impédancemétrie. La combinaison de l’évaluation de ces paramètres et de la situation clinique permet de juger de la surcharge extracellulaire, de l’état de la volémie et des possibilités du remplissage plasmatique. Ce dernier est un facteur clé de la tolérance hémodynamique per-dialytique. Celle-ci étant elle-même déterminante dans le poids pouvant être atteint en fin de séance. Arriver au poids « sec » peut nécessiter des modifications de prescription de séances d’hémodialyse, un remplissage par albumine ou colloïdes voire un support médicamenteux. Enfin, le traitement de la surcharge est la partie centrale du traitement de l’hypertension artérielle qui doit cependant souvent bénéficier d’un traitement antihypertenseur dont le bénéfice est démontré.The water sodium overload is a factor of morbi-mortality and its treatment is one of the markers of adequacy of the hemodialysis treatment. Its first clinical assessment was improved by tools such as echocardiography and ultrasonography of the inferior vena cava, the per-dialytic curve of plasma volume, measuring BNP or proBNP and by impedancemetry. The combination of the evaluation of these parameters and of the clinical situation allows one to assess the extracellular overload, the state of the blood volume and the potential of plasma refilling. The latter is a key factor of the per-dialytic hemodynamic tolerance. It is itself a determining factor in weight can be achieved at the end of the session. Getting the “dry” weight can require modifications of the prescriptions of the hemodialysis sessions, a filling by albumin even a drugs support. Finally, the overload treatment is the central part of the treatment of arterial hypertension, which has to benefit however often from antihypertensive treatment the profit of which is demonstrated.

The NAT2 genetic polymorphism determines the individual acetylator status and, consequently, the capacity to metabolize, or not, drugs and xenobiotics which are substrates of NAT2. As the nature and frequency of the NAT2 polymorphisms vary remarkably between populations of different ethnic origins, genotyping strategies used to predict the acetylation phenotype need to be adapted for each particular population regarding their genetic backgrounds at this locus. As few data on the genetic polymorphism of NAT2 are available in the Senegalese population, we performed an extensive identification of NAT2 variants in 105 healthy non-smoker Senegalese subjects by direct PCR sequencing of the coding region. Eleven previously described SNPs were identified in this Senegalese population. Upon allele analysis, the four most frequent alleles were of the NAT2*5- (35.7 %), NAT2*6- (21.0 %), NAT2*12- (16.7 %) and NAT2*14- (10.0 %) type, the remaining alleles, including the wild-type NAT2*4, having each a frequency lower than 10 %. According to the observed genotypes, 51 and 50 subjects were predicted to be of the rapid (48.6 %) and slow (47.6 %) acetylator phenotype, respectively, while four individuals (3.8 %) were considered of unknown phenotype as they carry at least one allele with a yet unknown functional effect. These baseline data would be of particular interest to set up an efficient genotyping strategy to predict the acetylation status of Senegalese patients with tuberculosis and, thus, to optimize their isoniazid treatment.

La transplantation rénale constitue le meilleur traitement de suppléance de l’insuffisance rénale chronique terminale avec, par rapport aux autres, une survie et une qualité de vie améliorées, une moindre morbidité cardiovasculaire et un coût de traitement inférieur après la première année. Malgré les progrès, la technique de greffe se heurte toujours à un obstacle majeur, la question du rejet.Kidney transplantation is the best replacement therapy for end-stage renal disease. Compared to other replacement therapies it offers a better quality of life and life expectancy, reduced cardiovascular morbidity and a lower treatment cost after the first year. Despite the progress made, transplantation still faces a major hurdle, the question of organ rejection.

Background Adverse effects of thiopurine drugs occur in 15-28% of patients and the majority is not explained by thiopurine-S-methyltransferase deficiency. Furthermore, approximately 9% of patients with inflammatory bowel disease are resistant to azathioprine therapy. Recently, the small guanosine triphosphatase, Rac1, was identified as an important molecular target of 6-thioguanine triphosphate, one of the active metabolite of thiopurines such as azathioprine. To date, no functional genetic polymorphism of the human Rac1 gene had been reported.Objectives Evidence for functional genetic polymorphisms of the human Rac1 gene and to investigate their relative contribution to the development of toxicity induced by azathioprine treatment in patients with inflammatory bowel disease.Methods We first screened for polymorphisms in the Rac1 gene in genomic DNA samples from 92 unrelated Caucasian individuals. The functional consequences of identified polymorphisms were assessed in vitro using transient transfection assays in Jurkat and A549 cell lines. The relationship between polymorphisms of Rac1 and thiopurine response or hematotoxicity was studied in 128 patients under thiopurine treatment.Results Three single nucleotide polymorphism and one variable number tandem repeat were identified in the promoter region of Rac1 gene. Interestingly, in Jurkat T cells, the c.-289G>C substitution and c.-283_-297[3] variable number tandem repeat displayed a significantly increased promoter activity (P < 0.01) of 150 and 300%, respectively, compared with that of the wild-type sequence. Patients with thiopurine-S-methyltransferase mutations presented a significantly increased probability of developing hematotoxicity (odds ratio = 5.68, 95% confidence interval = 1.45-22.23, P=0.00625). Moreover, among the 75 patients who did not develop hematotoxicity, there was a marginally overrepresentation of functional genetic polymorphisms of Rac1 (odds ratio = 0.18, 95% confidence interval = 0.02-1.49, P = 0.079).Conclusion This study constitutes the first report of a functional genetic polymorphism that could affect Rac1 expression and thus modulate the risk of adverse drug reaction in patients under thiopurine treatment. A larger scale (case-control) study should enable us to confirm or cancel these preliminary results. Pharmacogenetics and Genomics 21: 313-324 (C) 2011 Wolters Kluwer Health | Lippincott Williams & Wilkins. Pharmacogenetics and Genomics 2011, 21: 313-324

This adverse effect seems to be correlated with excedent carnitine intake and might be expressed when the elimination pathway becomes saturated or in a situation of deficiency enzymatic metabolism.

Introduction. - Levocarnitine treatment is usually well tolerated, with essentially dose-dependent diarrhea as the main induced adverse effect.Case report. - We report a case of fish odor syndrome during levocarnitine treatment which resolved after levocarnitine discontinuation.Conclusion. - This adverse effect seems to be correlated with excedent carnitine intake and might be expressed when the elimination pathway becomes saturated or in a situation of deficiency enzymatic metabolism. (C) 2011 Elsevier Masson SAS. All rights reserved.

: Differential equations play an important role in science and technology in general and in product quality enhancement in particular. Many processes and phenomena in the natural sciences can be described using differential equations. They are used to simulate, analyze and define the best product parameters. These equations are often unsolvable analytically, in which case a numerical approach is used, but no single universal numerical method exists. MATLAB® provides tools called solvers for this purpose, which are used to provide solutions for two groups of differential equations: ordinary – ODE, and partial – PDE. The latter group is complicated for beginners and is rarely used to solve QA problems. Therefore, only ODE solvers are described briefly below. A basic familiarity with this equation category is assumed.