Le dioxyde de silice (SiO2) utilisé dans le sucre, le sel et les poudres alimentaires lyophilisées, est un agent anti-mottant (additif E551) constitué de nanoparticules (NP, <100 nm). Après ingestion, les NP de SiO2 peuvent interagir avec le système immunitaire intestinal jouant un rôle clé dans l'induction de la tolérance orale (TO) aux antigènes alimentaires, tel que le gluten. Une altération de la TO au gluten chez des personnes porteuses des gènes HLA-DQ2 ou HLA-DQ8 peut conduire au développement de la maladie cœliaque (MC). Si 40 % de la population exprime ces gènes de susceptibilité, seul 1 % développe une MC suggérant l'implication de facteurs environnementaux. Le but de cette étude est d'explorer chez la souris les effets d'une ingestion chronique de E551 aux doses pertinentes pour l'homme sur la réponse immune impliquée dans l'induction de la TO et ses conséquences dans le développement de la MC. Des souris sauvages mâles ont été exposées pendant 60 jours (j) au E551 (10 mg/kg/j) via l'alimentation ou par gavage. Les animaux contrôles ont été gavés avec le véhicule (eau) ou alimentés avec des croquettes sans additif. Au 41e jour, de l'ovalbumine (OVA : 20 mg/souris) utilisé comme antigène alimentaire modèle a été administré per os pendant 3 j pour induire la TO (groupes tolérisés-OVA). Les souris contrôles ont été gavés avec le véhicule (PBS). Tous les animaux ont ensuite été immunisés via une injection s.c. d'OVA (100 μg/souris). Après une semaine, la mesure des taux sériques d'IgG anti-OVA a permis d'évaluer l'induction de la TO. Pour confirmer une rupture de la TO, les souris ont été gavés avec de l'OVA (25 mg/souris) pendant 5 j avant sacrifice. La production intestinale de cytokines pro-(IFNγ) et anti-inflammatoires (IL10, TGFβ) et les concentrations fécales de lipocaline (Lcn2, marqueur de l'inflammation) ont été mesurées. Afin d'évaluer l'effet d'une ingestion de NP de SiO2 sur le développement de la MC, des souris NOD-DQ8 mâles nourries avec un régime sans gluten ont été exposées au véhicule (eau) ou au E551 (10 mg/kg/j) par gavage pendant 75 j. Au 41e jour, les souris NOD-DQ8 ont été sensibilisées à la gliadine par voie orale (500 μg, gavage 1 fois/semaine pendant 3 semaines) mais associée à 25 g de toxine cholérique pour bloquer la TO vis-à-vis du gluten. Les animaux ont ensuite été exposés per os au gluten (10 mg) 3 fois par semaine pendant 2 semaines. L'entéropathie induite par le gluten a été déterminée en mesurant les rapports villosités/crypte et le nombre de lymphocytes intraépithéliaux (LIE) sur les coupes histologiques de duodénum ainsi que l'expression génique de cytokines. Chez les souris sauvages tolérisées-OVA et exposées au E551, une augmentation des taux sériques d'IgG anti-OVA a montré un blocage de la TO. Un challenge oral de novo de ces animaux avec de l'OVA s'est accompagné d'une intolérance vis-à-vis de l'antigène, caractérisée par l'augmentation de la production intestinale d'IFNγ et de Lcn2, ainsi qu'une diminution d'IL10 et de TGFβ, deux facteurs clés pour la mise en place de la TO. De manière intéressante, une exposition chronique au E551 chez des souris exprimant le gène HLA-DQ8 de susceptibilité à la MC a induit, après exposition au gluten, une diminution du ratio villosités/crypte dans le duodénum accompagnée d'une augmentation du nombre de LIE et de l'expression des cytokines inflammatoires IFNγ et IL17. Une exposition chronique au E551 contenu dans une matrice solide ou liquide à des doses pertinentes pour l'homme provoque une rupture de la TO vis-à-vis des antigènes alimentaires, accompagnée d'une inflammation intestinale, caractéristique d'une intolérance orale. Dans un modèle murin de MC, une exacerbation de l'entéropathie induite par le gluten a été observée après exposition au E551. Ces données suggèrent qu'une exposition chronique au E551 pourrait participer au développement de la MC via l'altération de la mise en place de la TO et l'induction d'une inflammation intestinale.

A dedicated setup was developed for simultaneous measurement of pressure and volume in a single eye of semi-hard cheese. A known level of gas pressure was applied to the cheese eye and the resulting eye inflation was monitored using Magnetic Resonance Imaging (MRI). Image analysis methods were developed to measure the eye volume, horizontal and vertical diameters of the eye and the deflected shape of the top surface of the cylinder of cheese under study. Two amounts of pressure were applied to attempt to reproduce a creep-recovery experiment in situ. In the last stage, lowering of pressure was applied in order to investigate time-independent elasticity. The core of the semi-hard cheese was found to show no relevant time-independent elasticity during processing in a 90 h experiment. A low amount of pressure (< 3.5 kPa) was able to inflate already existing eyes in semi-hard cheese within the linear domain.

Gestational exposure to titanium dioxide nanoparticles (TiO2NPs) has been widely reported to have deleterious effects on the brain functions of offspring. However, little attention has been paid to the neurotoxic effects of TiO2NPs on maternal body after parturition. The pregnant mice were orally administrated with TiO2NPs at 150 mg/kg from gestational day 8–21. The potential effects of TiO2NPs on the neurobehaviors were evaluated at postnatal day 60. The gut microbiota, morphological alterations of intestine and brain, and other indicators that involved in gut-brain axis were all assessed to investigate the underlying mechanisms. The results demonstrated that exposure to TiO2NPs during pregnancy caused the persistent neurobehavioral impairments of maternal mice after delivery for 60 days, mainly including behavioural changes, pathological changes in hippocampus, cortex and intestine. Our data also showed that persistent dysfunction and tissue injuries were probably associated with the disruption of gut-brain axis, manifested by the shift in the composition of gut microbial community, alteration of Sstr1, inhibition of enteric neurons and reduction of diamine oxidase contents in maternal mice. These findings provide a novel insight that regulation of gut microecology may be an alternative strategy for the protection against the neurotoxicity of TiO2NPs in pregnant women.

Background Titanium dioxide (TiO 2 ) is broadly used in common consumer goods, including as a food additive (E171 in Europe) for colouring and opacifying properties. The E171 additive contains TiO 2 nanoparticles (NPs), part of them being absorbed in the intestine and accumulated in several systemic organs. Exposure to TiO 2 -NPs in rodents during pregnancy resulted in alteration of placental functions and a materno-foetal transfer of NPs, both with toxic effects on the foetus. However, no human data are available for pregnant women exposed to food-grade TiO 2 -NPs and their potential transfer to the foetus. In this study, human placentae collected at term from normal pregnancies and meconium (the first stool of newborns) from unpaired mothers/children were analysed using inductively coupled plasma mass spectrometry (ICP-MS) and scanning transmission electron microscopy (STEM) coupled to energy-dispersive X-ray (EDX) spectroscopy for their titanium (Ti) contents and for analysis of TiO 2 particle deposition, respectively. Using an ex vivo placenta perfusion model, we also assessed the transplacental passage of food-grade TiO 2 particles. Results By ICP-MS analysis, we evidenced the presence of Ti in all placentae (basal level ranging from 0.01 to 0.48 mg/kg of tissue) and in 50% of the meconium samples (0.02–1.50 mg/kg), suggesting a materno-foetal passage of Ti. STEM-EDX observation of the placental tissues confirmed the presence of TiO 2 -NPs in addition to iron (Fe), tin (Sn), aluminium (Al) and silicon (Si) as mixed or isolated particle deposits. TiO 2 particles, as well as Si, Al, Fe and zinc (Zn) particles were also recovered in the meconium. In placenta perfusion experiments, confocal imaging and SEM-EDX analysis of foetal exudate confirmed a low transfer of food-grade TiO 2 particles to the foetal side, which was barely quantifiable by ICP-MS. Diameter measurements showed that 70 to 100% of the TiO 2 particles recovered in the foetal exudate were nanosized. Conclusions Altogether, these results show a materno-foetal transfer of TiO 2 particles during pregnancy, with food-grade TiO 2 as a potential source for foetal exposure to NPs. These data emphasize the need for risk assessment of chronic exposure to TiO 2 -NPs during pregnancy.

Risk assessments for pesticides and other plant protection products (PPPs) often use models to estimate the exposure of different population groups. These range from conservative, deterministic calculations to more complex simulation approaches. In a recent EU project (Browse) new models were developed including exposure scenarios for bystanders, residents, operators and workers. These were implemented alongside a software interface and included probability distributions to capture the variation of possible exposures within the modelled subpopulations. The software interface was designed to allow users to input either fixed (e.g. conservative) values, for various parameters, or to specify predefined probability distributions for those inputs. Some default choices are available based on internationally agreed defaults for risk assessments. The software can also be run using a batch mode and the outputs can be presented and exported in different ways to facilitate their use in subsequent studies. The probabilistic models for resident and bystander exposure are described. Orchard and arable cropping scenarios are included, for both long-term and short-term exposures. Mathematical details are presented alongside practical information for using the associated software interface for probabilistic analyses. Example outputs are shown and sources of simulation error are quantified.

L'additif alimentaire E171 (dioxyde de titane, TiO2) est un pigment blanc couramment utilisé dans l'alimentation et composé jusqu'à 40 % de particules nanodi-mensionnées (<100nm). Or le devenir après exposition orale et les conséquences pour l'organisme des nanoparticules (NP) de TiO2 sont très peu documentés. Des études utilisant des NP modèles (P25) ont montré une absorption de TiO2 dans l'intestin, principalement via les plaques de Peyer (PP), un tissu lymphoïde essentiel à la réponse immunitaire locale. Aucune étude ne s'est intéressée aux effets sur le système immunitaire à des doses proches de l'exposition humaine. Des rats adultes ont reçu pendant 1 semaine, par gavage, le solvant (contrôle), le E171 (100 % anatase : diamètre des particules 20 à 300nm), ou le P25 (85 % anatase/15 % rutile : diamètre 25 nm) à 10 mg/kg/jour (n = 10/groupe) après dispersion des particules en suspension par sonication (16min/ampli-tude 30 %). La distribution du TiO2 dans l'intestin et le foie a été étudiée au Synchrotron SOLEIL en microfluorescence aux rayons X (XRF) pour l'élément Ti et en fluorescence UV pour le TiO2 moléculaire (lignes DIFFABS et DISCO). La fréquence des sous-populations de cellules dendritiques (DC) et des lymphocytes T (LT) a été évaluée par cytométrie en flux dans les PP, les ganglions mésentériques (MLN) et la rate. Le profil de sécrétion d'IFNy (cyto-kine pro-inflammatoire) et d'IL10 (anti-inflammatoire) a été déterminé par ELISA dans les surnageants de cellules immunitaires (PP, MLN et rate) après restimulation CD3/CD28 (4 jours) permettant d'activer spécifiquement les LT. À l'exemple du P25, des particules de E171 sont localisées dans les PP, les muqueuses du côlon et le foie. Dans les PP, une augmentation de la fréquence des DC (CD11b+CD103+CMH-II+) chez les rats exposés au E171 (x2,7 ; P < 0,01) et au P25 (x3,2 ; P < 0,001) est observée par rapport aux contrôles. Par contre, une diminution dans les MLN pour les deux types de TiO2 (P < 0,05) suggère un défaut de migration des DC vers ce compartiment. Quelque soit le produit, aucun effet sur les pourcentages des LT et DC n'a été relevé dans la rate. La fréquence des LT régulateurs CD4+CD25+foxp3+ (nécessaire à la mise en place de la tolérance orale) est cependant diminuée après exposition au E171 et uniquement dans les PP (x0,66 ; P < 0,05). Après restimulation in vitro des LT, une chute de la sécrétion d'IFNy dans les surnageants de cellules isolées des PP est observée chez les rats traités au E171 (x0,46 ; P < 0,01), alors qu'elle est augmentée dans les surnageants de cellules provenant des MLN (x1,4) ou des splénocytes (x2,8) quelque soit la nature du TiO2 (P < 0,01). La sécrétion d'IL10 est augmentée dans les surnageants de cellules de MLN pour le E171 (x1,5 ; P < 0,05) et des splénocytes pour les deux TiO2 (P25 : x2,5, P < 0,01 ; E171 : x2,1, P < 0,05). L'étude révèle que la barrière intestinale est perméable aux particules de l'additif alimentaire E171 après exposition orale chez le rat. Ces particules de TiO2 se distribuent de façon similaire aux NP de référence P25 dans le tissu lymphoïde intestinal, jusqu'au foie, montrant un passage systémique du E171. La translocation du TiO2 s'accompagne d'un impact sur les LT et les DC, ainsi que d'une modulation de la réponse immunitaire locale (PP et MLN) et systémique (rate). Nos données montrent un déséquilibre de l'homéostasie immunitaire après exposition orale aux NP de TiO2, plus marqué pour l'additif E171 dans le tissu lymphoïde intestinal par rapport aux NP de P25. Le risque associé dans la mise en place de la tolérance orale ou dans la susceptibilité à l'inflammation, à l'infection sera à évaluer.

Background Alterations of intestinal microbiota and hypersensitivity to colonic distension are two features of the irritable bowel syndrome (IBS). However, the role of intestinal microbiota in visceral hypersensitivity of IBS patients is far to be established. The aim of our study was to determine whether the intestinal microbiota is involved in the visceral hypersensitivity in IBS. Methods The painful response to colorectal distension and colonic mucosal parameters were assessed in gnotobiotic rats. Germfree (GF) rats were inoculated with the fecal microbiota from IBS patients characterized by hypersensitivity to colorectal distension (IBS HMA rats) or from non-hypersensitive healthy volunteers (Healthy HMA rats). Conventional rats were studied as normosensitivity control. Fecal microbial analyses were carried out in human and HMA rats fecal samples using cultural and molecular approaches. Key Results The microbial dysbiosis of the IBS gut microbiota (more sulfate-reducing bacteria and Enterobacteriaceae and less bifidobacteria) could be maintained in gnotobiotic rats. The number of abdominal contractions in response to colorectal distensions was significantly higher in IBS HMA rats than in healthy HMA rats. No difference was observed between healthy HMA and conventional rats. Colorectal compliance, epithelial paracellular permeability, and density of colonic mucosal mast cells were similar in the three groups of rats. Conclusions & Inferences We herein showed that sensitivity to colonic distension of IBS patients can be transferred to rats by the fecal microbiota. Mucosal alterations associated with microbiota transfer are not involved in this hypersensitivity. The altered IBS microbiota may have important role in the hypersensitivity characterizing IBS patients through specific bacterial metabolites.

The involvement of neurokinin receptors in visceral nociception is well documented. However, the role and localization of NK3 receptors is not clearly established. This study was designed to determine whether NK3 receptor antagonists crossing (talnetant) or not (SB-235375) the blood-brain barrier reduce the nociceptive response to colo-rectal distension (CRD) and whether NK3 antagonism reduces inflammation- or stress-induced hypersensitivity to rectal distension. Isobaric CRD and isovolumic rectal distensions were performed in rats equipped with intramuscular electrodes to record abdominal muscle contractions. In controls, CRD induced a pressure-related (15-60 mmHg) increase in the number of abdominal contractions. Both talnetant and SB-235375 [50 mg kg(-1) , per oral (p.o.)], which had no effect on colo-rectal tone, reduced the number of contractions associated with CRDs from 30 to 60 mmHg. Three days after rectal instillation of TNBS, abdominal contractions were increased for rectal distension volume of 0.4 mL. This effect was not modified by talnetant (30 mg kg(-1) , p.o.). Partial restraint stress increased abdominal contractions at all distension volumes (0-1.2 mL). Talnetant (10 mg kg(-1) , p.o.) abolished the increase observed for 0.8 and 1.2 mL. These results indicate that peripheral NK3 receptor antagonism reduced nociception associated with CRD and hypersensitivity induced by stress but not inflammation.