La quantité et/ou la qualité des fibres élastiques artérielles sont modifiées dans plusieurs situations pathologiques (anévrisme, athérosclérose,…) et au cours du vieillissement. C'est la raison pour laquelle nous étudions les gènes qui régulent la composition de la matrice extracellulaire artérielle et plus particulièrement les gènes régulateurs de la synthèse de l'élastine. Comparé à plusieurs autres souches de rat, le rat Brown Norway (BN) a une quantité réduite d'élastine dans son aorte ; ceci est liée à une synthèse déficiente de tropoélastine chez le rat en croissance (Sauvage et al, 1997 et 1999 ; Behmoaras et al, 2004). En utilisant des rats F2 BN × LOU, la mesure de la quantité d'élastine dans leur aorte thoracique et l'analyse de 200 marqueurs polymorphiques sur leur ADN, trois "Quantitative Trait Loci (QTL)" contrôlant la quantité d'élastine artérielle ont été mis en évidence : deux sur le chromosome 2 et un sur le chromosome 14 (Gauguier et al, 2005). Parallèlement, l'utilisation de puces a permis l'analyse des ARNm différentiellement exprimés dans l'aorte des rats BN et des rats LOU de 6 semaines. Ces deux méthodes complémentaires nous ont permis de mettre en évidence les gènes potentiellement régulateurs de la synthèse de l'élastine. Plusieurs gènes candidats régulent les concentrations de potassium intracellulaire. Nous avons donc testé in vitro et in vivo des agents anti-hypertenseurs ouvreurs de canaux potassiques ATP-dépendants tel le minoxidil (Mx) : des CML d'aorte de rat BN ont été traitées avec le minoxidil sulfate avant de mesurer la quantité d'ARNmE, la transcription du gène élastine et la stabilité des ARNmE ; des rats BN de 3 semaines ont été traités pendant 10 semaines avec le Mx (22 mg/kg/j) avant d'analyser la quantité d'élastine dans l'aorte. Nous avons ainsi démontré que le Mx stimule la synthèse de l'élastine via l'augmentation simultanée de la transcription du gène et de la stabilité des ARNm. Le traitement des rats BN avec Mx induit une augmentation de la quantité d'élastine artérielle. Le minoxidil peut donc être potentiellement utilisée chez les patients déficients en élastine artérielle.

Extracellular matrix molecules such as elastin and collagens provide mechanical support to the vessel wall. In addition to its structural role, elastin is a regulator that maintains homeostasis through biologic signaling. Genetically determined minor modifications in elastin and collagen in the aorta could influence the onset and evolution of arterial pathology, such as hypertension and its complications. We previously demonstrated that the inbred Brown Norway (BN) rat shows an aortic elastin deficit in both abdominal and thoracic segments, partly because of a decrease in tropoelastin synthesis when compared with the LOU rat, that elastin gene polymorphisms in these strains do not significantly account for. After a genome-wide search for quantitative trait loci (QTL) influencing the aortic elastin, collagen, and cell protein contents in an F2 population derived from BN and LOU rats, we identified on chromosomes 2 and 14, 3 QTL specifically controlling elastin levels, and a further highly significant QTL on chromosome 17 linked to the level of cell proteins. We also mapped 3 highly significant QTL linked to body weight (on chromosomes 1 and 3) and heart weight (on chromosome 1) in the cross. This study demonstrates the polygenic control of the content of key components of the arterial wall. Such information represents a first step in understanding possible mechanisms involved in dysregulation of these parameters in arterial pathology.

Extracellular matrix (ECM) molecules such as elastin and collagen provide mechanical support to the vessel wall and are essential for vascular function. Evidence that genetic factors influence aortic ECM composition and organization was concluded from our previous studies showing that the inbred Brown Norway (BN) rat differs significantly from the outbred Long-Evans (LE) and the inbred LOU rat with respect to both thoracic aortic elastin content and internal elastic lamina (IEL) rupture in the abdominal aorta and iliac arteries. Here, we measured aortic elastin and collagen contents as well as factors that may modulate these parameters [insulin growth factor (IGF)-I, transforming growth factor (TGF)-beta(1), and matrix metalloproteinase (MMP)-2] in seven inbred rat strains, including BN and LOU. We also investigated whether IEL ruptures occur in strains other than BN. We showed that LOU, LE, BN, and Fischer 344 (F344) rats were significantly different for aortic elastin content and elastin-to-collagen ratio, whereas LE, Lewis, WAG, and Wistar-Furth (WF) were similar for these parameters. BN and F344 had the lowest values. BN was the only strain to present numerous IEL ruptures, whereas F344, LE, and WF presented a few and the other strains presented none. In addition, IGF-I and TGF-beta(1) levels in the plasma and aorta differed significantly between strains, suggesting genetic control of their production. Because inbred rat strains provide interesting models for quantitative trait locus analysis, our results concerning elastin, collagen, IEL ruptures, and cytokines may provide a basis for the search for candidate genes involved in the control of these phenotypes.