Introduction: Pitolisant is a histamine H3-receptor antagonist/inverse agonist waking agent reducing sleepiness in narcolepsy. Objectives: HAROSA1 1 year study evaluated Pitolisant 20mg/d (P) efficacy and safety on residual excessive daytime sleepiness (rEDS) in obstructive sleep apnea patients (OSA) treated with CPAP with a good compliance. Methods: 2 periods were defined in HAROSA1: a 12 weeks double blind period (DB) comparing P vs placebo (pl) (n=244) and then was proposed a 40 weeks open label period (OL) with P (n=206). The primary criteria was the Epworth sleep scale (ESS) change and the main secondary criteria were sleep latency OSleR test (OSL), Pichot fatigue score (PF) and safety. Results: After 1 year, in patients with P during DB, we observed an additional ESS reduction -1.21 ± 3.12, an increase of OSL and an improvement of PF -1.6 ± 5.8 during OL. In patients with pl during DB and P during PO, we observed an ESS reduction -4.07 ± 5.29, an increase of sleep latency and improvement of PF-1.2 ± 5.8. Most frequent side effects were headaches, insomnia, nausea, vertigo without cardiovascular impact observed. Conclusion: After 1 year, OSA patients with CPAP and presenting rEDS treated with Pitolisant during DB were improved during OL on ESS, OSL and PF: Pitolisant efficacy was maintained during 1 year. OSA Patients with CPAP presenting rEDS with placebo during DB, then treated with Pitolisant (OL) were improved with a similar ESS reduction. Pitolisant showed a favourable benefit risk balance to manage rEDS in OSA patients with CPAP.

Les patients avec Syndrome d’Apnées Obstructives du Sommeil (SAOS) peuvent présenter une Somnolence Diurne Excessive résiduelle (SDEr) malgré un traitement par Pression Positive Continue (PPC) bien conduit. Le pitolisant (P), un agent éveillant agoniste inverse sélectif des récepteurs H3 (histamine) est évalué dans ce contexte. L’étude évalue l’efficacité et la tolérance à 1 an du P versus placebo (pl) pour traiter la SDEr des patients SAOS modérés à sévères traités par PPC et observants. L’étude comportait 2 parties: une partie en double aveugle (DA) de 12 semaines comparant P (titration jusqu’à 20 mg/j) versus placebo (pl) réalisée chez des patients SAOS m-s présentant une SDEr, suivie d’une partie en ouvert (PO) où ces patients acceptaient de rester dans l’étude en bénéficiant du P après une titration (jusqu’à 20 mg/j), durant 40 semaines. L’efficacité était mesurée par la variation du score de l’échelle d’Epworth (ESS): critère principal; le test d’Osler (OSL), le score de Pichot (SP) et la tolérance étant les principaux critères secondaires. Parmi les 244 patients SAOS randomisés pour la partie DA (183 P; 61 pl), 199 ont participé à la PO (151 P; 48 pl). Les patients initialement traités par P durant la DA ont présenté une réduction supplémentaire de l’ESS (−1.21 ± 3.12) pendant la PO ainsi qu’une augmentation de la latence d’endormissement au test OSL et une amélioration du SP (variation moyenne −1.6 ± 5.8). Les patients sous placebo pendant la DA puis sous P durant la PO ont présenté une réduction d’ESS (−4.07 ± 5.29); une augmentation de la latence d’endormissement au test OSL et une amélioration du SP (réduction moyenne (−1.2 ± 5.8). Les effets indésirables les plus fréquents étaient les céphalées, insomnie, nausée et vertiges, sans impact cardiovasculaire signalé. Aucun nouveau signal de pharmacovigilance n’a été identifié. Durant la PO, les patients ayant déjà reçu le Pitolisant pendant la phase DA ont continué à s’améliorer sur plusieurs critères d’évaluation: ESS, OSL, Pichot. Ceux du bras placebo dans la DA et bénéficiant du Pitolisant en PO ont montré une amélioration de la somnolence comparable aux patients sous Pitolisant durant toute l’étude. Ainsi, le Pitolisant démontre un rapport bénéfice-risque favorable pour la prise en charge de la somnolence chez les patients avec SDEr sous PPC.

La somnolence diurne excessive (SDE) est un symptôme fréquent du syndrome d’apnées obstructives du sommeil (SAOS) invalidant chez les patients refusant ou non observant à la pression positive continue (PPC). Pour ces patients, le pitolisant (P) un agent éveillant agoniste inverse sélectif des récepteurs H3 (histamine), pourrait être indiqué dans le traitement de la SDE. L’étude présentée mesure le maintien de l’efficacité et la tolérance du P à 1 an chez des patients SAOS modéré à sévère ayant refusé la PPC. L’étude comportait 2 parties : une partie en double aveugle (DA) de 12 semaines comparant P (titration jusqu’à 20 mg/j) versus placebo (pl) réalisée chez des patients SAOS m-s présentant une SDE et ayant refusé la PPC, suivie d’une partie en ouvert (PO) où ces patients acceptaient de rester dans l’étude durant 40 semaines en bénéficiant du P après une titration (jusqu’à 20 mg/j). L’efficacité était mesurée par la variation du score de l’échelle d’Epworth (ESS) : critère principal ; le test d’Osler (OSL), le score de Pichot (SP) et la tolérance étant les principaux critères secondaires. Parmi les 268 patients SAOS randomisés pour la partie DA (200 P ; 68 pl), 236 ont participé à la PO (181 P ; 55 pl). Les patients initialement traités par le P durant la DA ont présenté une réduction supplémentaire d’ESS (−1,6 ± 3,4) pendant la PO ainsi qu’une augmentation de la latence d’endormissement au test OSL et une amélioration du SP (variation moyenne −1,4 ± 5,9). Les patients sous placebo pendant la DA puis sous P durant la PO ont présenté une réduction d’ESS (−5,2 ± 5,4) ; une augmentation de la latence d’endormissement au test OSL et une amélioration du SP (variation moyenne −2,9 ± 6,2). Les effets indésirables les plus fréquents étaient les céphalées, insomnie, nausée et vertiges sans impact cardiovasculaire signalé. Aucun nouveau signal de pharmacovigilance n’a été identifié. Durant la PO, les patients ayant déjà reçu le pitolisant durant la phase DA ont continué à s’améliorer sur plusieurs critères d’évaluation : ESS, OSL, Pichot. Ceux du bras placebo dans la DA et bénéficiant de pitolisant en PO ont montré une amélioration de la somnolence comparable aux patients sous pitolisant durant toute l’étude. Ainsi, le pitolisant démontre un rapport bénéfice–risque favorable pour la prise en charge de la somnolence chez les patients SAOS refusant ou ne tolérant pas la PPC.

Les patients SAOS peuvent présenter une SDEr malgré une PPC bien conduite avec un impact significatif sur leur qualité de vie. Le pitolisant (Pit), un nouvel agent éveillant antagoniste/agoniste inverse sélectif des récepteurs H3 (histamine) est évalué dans ce contexte. Cette étude évalue l’efficacité et la tolérance de Pit versus placebo (pl) pour traiter la SDEr persistante des patients SAOS modérés à sévères traités par PPC et observants. Étude prospective, multicentrique, randomisée en double aveugle (DA) comparant Pit versus (vs) pl chez des patients SAOS modérés à sévères, traités depuis au moins 3 mois par PPC, observants et présentant une SDEr. Les patients sélectionnés ont été randomisés en 2 groupes Pit et pl (3 :1). L’étude comporte 2 phases : 12 s en DA débutant par une titration (Ti) suivie de la dose stable (ds). L’efficacité est mesurée par la variation du score de l’échelle d’Epworth (ESS) (critère principal) ; le test d’Osler, la fatigue et la tolérance étant les critères secondaires. Au total, 298 patients ont été inclus dans 9 pays, 35 centres, et 244 ont été randomisés en phase DA. L’âge moyen était de 51,3 ans, 83 % d’hommes, avec un index d’évènements résiduels sous PPC de 4,18/heure. Cent quatre-vingt-trois ont reçu Pit (5, 10 ou 20 mg/j) et 61 le pl. En phase DA, une réduction significative de l’ESS est observée avec le Pit (de 14,9 ± 2,7 à 9,0 ± 4,8) comparée au pl (de 14,6 ± 2,8 à 12,1 ± 6,4) et l’effet traitement est de −2,6 (IC95 % : [−3,9 ; −1,4]) (p < 0,001). Le pourcentage de répondeurs (ESS ≤ 10 ou D ESS ≥ 3) est de 71,0 % sous Pit vs 54,1 % sous pl (p = 0,013). Le test d’Osler a montré une amélioration significative avec Pit avec un ratio de 1,44 vs 1,22 avec pl (p = 0,050, MMRM). Les effets indésirables (EI) plus nombreux avec Pit (47,0 %) que sous pl (32,8 %) correspondent aux EI connus : céphalées (14,8 % pour Pit vs 11,5 %), et insomnie (9,3 % vs 3,3 %) pour les plus fréquents. Aucune variation notable parmi les paramètres vitaux notamment cardiovasculaires. Pitolisant a montré son efficacité pour réduire la SDEr chez les patients ayant un SAOS modéré à sévère traités par PPC avec un bon profil de tolérance.

La SDE est un symptôme fréquent du SAOS qui reste invalidant chez les patients refusant ou non observant à la PPC. Pour ces patients, pitolisant (Pit), un nouvel agent éveillant antagoniste/agoniste inverse sélectif des récepteurs H3 (histamine), pourrait être indiqué. L’étude présentée évaluait l’efficacité et la tolérance de P versus placebo (pl) pour traiter la SDE des patients SAOS modéré à sévère ayant refusé la PPC. Étude prospective, multicentrique, randomisée (3-1), en double aveugle (DA) comparant Pit (jusqu’à 20 mg/j) versus (vs) pl réalisée chez des patients SAOS modéré à sévère présentant une SDE et ayant refusé la PPC. Les patients étaient randomisés en 2 groupes Pit et pl sur 12 semaines en DA en 2 périodes : titration (Ti) suivie de la dose stable (ds). Le critère principal était l’efficacité mesurée par la variation du score de l’échelle d’Epworth (ESS). Les critères secondaires principaux étaient le test de résistance au sommeil d’Oxford (OSLER), la tolérance, l’impression globale clinique de la sévérité, l’opinion globale du patient, la qualité de vie EQ-5D et le score de Pichot. Au total, 268 patients SAOS (75 % hommes ; âge moyen 52 ans, index apnées + hypopnées [IAH] 49/h, ESS à l’inclusion 15,7) ont été randomisés (200 pitolisant ; 68 placebo). En analyse en intention de traiter (intention to treat [ITT]), la réduction de l’ESS a été significativement plus importante avec pitolisant versus placebo : −2,8 (IC95 % : [−4,0 ; −1,5]) (p < 0,001). Les tests de OSLER n’ont pas été améliorés significativement. Le test de fatigue Pichot est amélioré avec pitolisant par comparaison au placebo. L’impact global de pitolisant a été confirmé par les questionnaires médecins et les questionnaires patients. Les effets indésirables les plus fréquents sont céphalées, insomnie, nausée et vertiges, similaires dans les 2 groupes (29,5 % et 25,4 %, respectivement) sans impact cardiovasculaire notable du pitolisant. Pitolisant réduit significativement la SDE, la fatigue, améliore les critères de sévérité évalués par le patient et par le médecin chez des patients SAOS somnolents refusant ou n’étant pas observant de leur traitement par PPC.

Background and PurposePitolisant, a histamine H3 receptor inverse agonist/antagonist is currently under Phase III clinical trials for treatment of excessive daytime sleepiness namely in narcoleptic patients. Its drug abuse potential was investigated using in vivo models in rodents and monkeys and compared with those of Modafinil, a psychostimulant currently used in the same indications.Experimental ApproachEffects of Pitolisant on dopamine release in the nucleus accumbens, on spontaneous and cocaine‐induced locomotion, locomotor sensitization were monitored. It was also tested in three standard drug abuse tests i.e. conditioned place preference in rats, self‐administration in monkeys and cocaine discrimination in mice as well as in a physical dependence model.Key ResultsPitolisant did not elicit any significant changes in dopaminergic indices in rat nucleus accumbens whereas Modafinil increased dopamine release. In rodents, Pitolisant was without any effect on locomotion and reduced the cocaine‐induced hyperlocomotion. In addition, no locomotor sensitization and no conditioned hyperlocomotion were evidenced with this compound in rats whereas significant effects were elicited by Modafinil. Finally, Pitolisant was devoid of any significant effects in the three standard drug abuse tests (including self‐administration in monkeys) and in the physical dependence model.Conclusions and ImplicationsNo potential drug abuse liability for Pitolisant was evidenced in various in vivo rodent and primate models, whereas the same does not seem so clear in the case of Modafinil.

Isosteric replacement of the amide function and modulation of the arylpiperazine moiety of known dopamine D3 receptor ligands led to potent and selective compounds. Enhanced bioavailability and preferential brain distribution make compound 6c a good candidate for pharmacological and clinical evaluation.

Histamine H3 receptor inverse agonists are known to enhance the activity of histaminergic neurons in brain and thereby promote vigilance and cognition. 1-{3-[3-(4-Chlorophenyl)propoxy]propyl}piperidine, hydrochloride (BF2.649) is a novel, potent, and selective nonimidazole inverse agonist at the recombinant human H3 receptor. On the stimulation of guanosine 5'-O-(3-[35S]thio)triphosphate binding to this receptor, BF2.649 behaved as a competitive antagonist with a Ki value of 0.16 nM and as an inverse agonist with an EC50 value of 1.5 nM and an intrinsic activity approximately 50% higher than that of ciproxifan. Its in vitro potency was approximately 6 times lower at the rodent receptor. In mice, the oral bioavailability coefficient, i.e., the ratio of plasma areas under the curve after oral and i.v. administrations, respectively, was 84%. BF2.649 dose dependently enhanced tele-methylhistamine levels in mouse brain, an index of histaminergic neuron activity, with an ED50 value of 1.6 mg/kg p.o., a response that persisted after repeated administrations for 17 days. In rats, the drug enhanced dopamine and acetylcholine levels in microdialysates of the prefrontal cortex. In cats, it markedly enhanced wakefulness at the expense of sleep states and also enhanced fast cortical rhythms of the electroencephalogram, known to be associated with improved vigilance. On the two-trial object recognition test in mice, a promnesiant effect was shown regarding either scopolamine-induced or natural forgetting. These preclinical data suggest that BF2.649 is a valuable drug candidate to be developed in wakefulness or memory deficits and other cognitive disorders.

BACKGROUND & AIMS Oral rehydration therapy is the only treatment recommended by the World Health Organization in acute diarrhea in children. Antisecretory drugs available could not be used because of their side effects, except for racecadotril, which is efficient in acute diarrhea in adults. METHODS The efficacy and tolerability of racecadotril (1.5 mg/kg administered orally 3 times daily) as adjuvant therapy to oral rehydration were compared with those of placebo in 172 infants aged 3 months to 4 years (mean age, 12.8 months) who had acute diarrhea. The treatment groups were comparable in terms of age, duration of diarrhea, number of stools, and causative microorganism at inclusion. RESULTS During the first 48 hours of treatment, patients receiving racecadotril had a significantly lower stool output (grams per hour) than those receiving placebo. The 95% confidence interval was 43%-88% for the full data set (n = 166; P = 0.009) and 33%-75% for the per-protocol population (n = 116; P = 0.001). There was no difference between treatments depending on rotavirus status. Significant differences between treatment groups were also found after 24 hours of treatment: full data set (n = 167; P = 0.026) and per-protocol population (n = 121; P = 0.015). Tolerability was good in both groups of patients. CONCLUSIONS This study demonstrates the efficacy (up to 50% reduction in stool output) and tolerability of racecadotril as adjuvant therapy to oral rehydration solution in the treatment of severe diarrhea in infants and children.

Cardiovascular Drug ReviewsVolume 18, Issue 1 p. 1-24 Free Access Fasidotril: The First Dual Inhibitor of Neprilysin and ACE J. Bralet, Corresponding Author J. Bralet Laboratoire de Pharmacodynamie, Faculté de Pharmacie, DijonAddress correspondence and reprint requests to Dr. J. Bralet, Laboratoire Bioprojet, 9 rue Rameau, 75002 Paris, France.Search for more papers by this authorC. Marie, C. Marie Laboratoire de Pharmacodynamie, Faculté de Pharmacie, DijonSearch for more papers by this authorC. Gros, C. Gros Unité de Neurobiologie et Pharmacologie (U 109) de l'INSERM, ParisSearch for more papers by this authorJ. C. Schwartz, J. C. Schwartz Unité de Neurobiologie et Pharmacologie (U 109) de l'INSERM, ParisSearch for more papers by this authorJ. M. Lecomte, J. M. Lecomte Laboratoire Bioprojet, Paris, France.Search for more papers by this author J. Bralet, Corresponding Author J. Bralet Laboratoire de Pharmacodynamie, Faculté de Pharmacie, DijonAddress correspondence and reprint requests to Dr. J. Bralet, Laboratoire Bioprojet, 9 rue Rameau, 75002 Paris, France.Search for more papers by this authorC. Marie, C. Marie Laboratoire de Pharmacodynamie, Faculté de Pharmacie, DijonSearch for more papers by this authorC. Gros, C. Gros Unité de Neurobiologie et Pharmacologie (U 109) de l'INSERM, ParisSearch for more papers by this authorJ. C. Schwartz, J. C. Schwartz Unité de Neurobiologie et Pharmacologie (U 109) de l'INSERM, ParisSearch for more papers by this authorJ. M. Lecomte, J. M. Lecomte Laboratoire Bioprojet, Paris, France.Search for more papers by this author First published: 07 June 2006 https://doi.org/10.1111/j.1527-3466.2000.tb00030.xCitations: 6AboutPDF ToolsRequest permissionExport citationAdd to favoritesTrack citation ShareShare Give accessShare full text accessShare full-text accessPlease review our Terms and Conditions of Use and check box below to share full-text version of article.I have read and accept the Wiley Online Library Terms and Conditions of UseShareable LinkUse the link below to share a full-text version of this article with your friends and colleagues. Learn more.Copy URL Share a linkShare onFacebookTwitterLinked InRedditWechat Citing Literature Volume18, Issue1March 2000Pages 1-24 ReferencesRelatedInformation

The aim of this study was to assess the antihypertensive activity of fasidotril, a dual inhibitor of neprilysin (NEP) and angiotensin I-converting enzyme (ACE), in various models of hypertension in rats (spontaneously hypertensive rats [SHR]; renovascular Goldblatt 2-kidney, 1-clip rats; and deoxycorticosterone acetate [DOCA]-salt hypertensive rats) and in patients with mild-to-moderate essential hypertension. Fasidotril treatment (100 mg/kg PO twice daily for 3 weeks) resulted in a progressive and sustained decrease in systolic blood pressure (-20 to -30 mm Hg) in SHR and Goldblatt rats compared with vehicle-treated rats and prevented the progressive rise in blood pressure in DOCA-salt hypertensive rats. After a 4-week placebo run-in period, 57 patients with essential hypertension were included in a randomized double-blind, placebo-controlled, parallel-group study and received orally either Fasidotril (100 mg twice daily) or placebo for 6 weeks. Blood pressure was measured during the 6 hours after the first intake and then at trough (12 hours after the last intake) on days 7, 28, and 42. The first dose of fasidotril had no significant effect on blood pressure. After 42 days, compared with placebo, fasidotril lowered supine systolic and diastolic blood pressures by 7.4/5.4 mm Hg and standing blood pressure by 7.6/6.8 mm Hg. Fasidotril, a dual NEP/ACE inhibitor, was an effective oral antihypertensive agent during chronic treatment in high-renin renovascular rats, normal-renin SHR, and low-renin DOCA-salt hypertensive rats and in patients with essential hypertension.