The American College of Medical Genetics and Genomics (ACMG) guideline recommends the use of exome sequencing (ES) or genome sequencing (GS) as a first or second-tier test in patients with multiple congenital anomalies (MCA), developmental delay (DD) or intellectual disability (ID). This has led to the identification of dual molecular diagnoses in a significant number of complex cases with clinical grade ES/GS. Reverse-phenotyping in these patients have paved the way for dynamic diagnostic evaluation, and highlights the iterative process required in solving complex cases with overlapping phenotypes.

Introduction Le pegunigalsidase alfa (PA) est un traitement enzymatique substitutif (TES) à base d’α-galactosidase-A PEGylée approuvé pour les adultes atteints de la maladie de Fabry (MF) aux États-Unis et en Europe. Les TES peuvent provoquer des réactions liées à la perfusion (RLP) qui se produisent plus fréquemment à des doses plus élevées. Les TES peuvent provoquer des RLPs qui se produisent plus fréquemment à des doses plus élevées. Nous présentons des analyses intégrées de 7 essais cliniques/extensions de l’incidence des réactions liées à la perfusion survenant entre le début de la perfusion et 2heures (RLP-2H) et 24heures après la perfusion (RLP-24H ; inclut RLP-2H) avec 2 doses de PA (1mg/kg toutes les deux semaines ; 2mg/kg toutes les 4 semaines). Résultats Sur 141 adultes (94M :47F), 111 ont reçu 1mg/kg de PA toutes les deux semaines et 30 ont reçu 2mg/kg de PA toutes les 4 semaines. Parmi les patients recevant 1mg/kg, 26/111 (23,4 %, 52 événements) et 32/111 (28,8 %, 71 événements) ont présenté des RLP-2H et des RLP-24H, respectivement ; parmi ceux recevant 2mg/kg, 6/30 (20,0 %, 38 événements) ont présenté des RLP-2H et des RLP-24H. Quelle que soit la dose, 90/109 (82,6 %) des RLP sont survenus jusqu’à 2heures après la perfusion et étaient plus fréquents chez les hommes (27/94 [28,7 %] RLP-2H et 31/94 [33,0 %] RLP-24H) que chez les femmes (5/47 [10,6 %] RLP-2H et 7/47 [14,9 %] RLP-24H).Les patients initialement positifs aux anticorps anti-médicaments (AAM+) (36M :1F ; 15/37 [40,5 %] RLP-2H et 18/37 [48,6 %] RLP-24H) présentaient une fréquence d’RLP plus élevée que les patients AAM- (58M :46F ; 9/83 [10,8 %] RLP- 2H et 12/83 [14,5 %] RLP-24H). Les RLP se sont surtout produits au cours de la première année de traitement. L’utilisation de la prémédication de base, telle que prescrite pour une TES antérieure, a diminué au fil du temps (base : 26/94 [27,7 %] 1mg/kg et 8/30 [26,7 %] 2mg/kg ;>24 à ≤30 mois : 6/59 [10,2 %] 1mg/kg et 4/29 [13,8 %] 2mg/kg). Quatre RLP sévères et graves conduisant à l’arrêt du traitement sont survenus chez 4 patients (hypersensibilité de type I [n=2 ; IgG- au départ], hypersensibilité [n=1 ; IgG+ au départ] et bronchospasme [n=1 ; IgG- au départ]), aucun n’ayant conduit au décès. Conclusion Moins d’un tiers des patients recevant de le PA ont présenté des RLP, sans que l’incidence des RLP n’augmente avec la dose. Les RLP étaient plus fréquents chez les hommes et les patients AAM+ au départ, quelle que soit la dose.

Introduction Le pegunigalsidase alfa est une thérapie enzymatique de remplacement (TER) approuvée pour la maladie de Fabry à la dose de 1mg/kg administrée par voie intraveineuse toutes les deux semaines (T2S). Afin d’alléger le fardeau du calendrier d’administration T2S, le schéma posologique alternatif de 2mg/kg toutes les quatre semaines (T4S) a été étudié dans l’essai BRIGHT/F50 et son extension (BRIGHT-F51/CLI-06657AA1-03). Matériels et méthodes Afin d’explorer l’expérience des patients avec la pegunigalsidase alfa administrée T4S, les sujets enrôlés dans l’essai BRIGHT-F51 ont été invités à participer à l’étude qualitative transversale PEOPLE axée sur les résultats centrés sur le patient tels que les signes/symptômes et l’impact sur la qualité de vie (QdV). 17/29 entretiens ont été réalisés en suivant un guide d’entretien semi-structuré. Le codage des transcriptions des entretiens a été effectué à l’aide du logiciel d’analyse qualitative MAXQDA. Résultats En décrivant leur expérience, les patients ont signalé 54 signes/symptômes uniques (par exemple, fatigue, diminution de la transpiration et douleur dans les extrémités) et 24 impacts uniques sur la QdV. Les répercussions sur les activités de la vie quotidienne et la productivité au travail ou à l’école sont les concepts les plus fréquemment signalés comme affectant “gravement” la qualité de vie des patients. Les patients ont également été invités à décrire les avantages ou les inconvénients de l’horaire T4S par rapport à l’horaire T2S. L’horaire T4S a été perçu comme plus pratique et permettant aux patients de mieux gérer leur temps et leurs activités et d’être plus productifs. L’horaire T4S est également perçu comme permettant aux patients de mener une vie plus normale. Les patients ont également attribué l’amélioration de la qualité de vie à l’atténuation de certains signes/symptômes (par exemple, la fatigue, la diarrhée et les douleurs aux extrémités) qu’ils associaient à l’efficacité du médicament. En outre, l’avantage de ne pas avoir sommeil en raison de l’absence de prise d’antihistaminique avant la perfusion a été mentioné par les patients. Pour la plupart des patients, ces avantages l’emportent sur l’inconvénient d’une durée de perfusion plus longue que celle de le TER précédent. Conclusion Dans l’ensemble, les points de vue des patients de cette étude mettent en évidence les avantages et l’amélioration de la qualité de vie associés au traitement par la pegunigalsidase alfa administré en 4heures.

Introduction Le pegunigalsidase alfa (PA) est un traitement enzymatique substitutif (TES) à base d’α-galactosidase-A PEGylée approuvé pour les adultes atteints de la maladie de Fabry (MF) aux États-Unis et en Europe. Le PA a été étudié dans 7 essais cliniques/extensions incluant des patients atteints de la maladie de Fabry n’ayant jamais reçu de traitement enzymatique substitutif ou ayant déjà reçu un traitement enzymatique substitutif (TES-switch). La PEGylation de le PA pourrait masquer des épitopes, ce qui pourrait réduire l’incidence des réactions liées à la perfusion en modulant l’immunogénicité de le PA. Cette analyse des données regroupées des essais fournit des détails sur la survenue de réactions liées à la perfusion (RLP) chez les patients ayant subi un changement de TES et chez les patients naïfs de TES à qui l’on a administré 1mg/kg de AP toutes les deux semaines. Les effets indésirables survenus entre le moment de la perfusion et 2heures après la perfusion (RLP-2H) et jusqu’à 24heures après la perfusion (RLP-24H ; RLP-24H inclut RLP-2H) sont décrits. Résultats Cette analyse a porté sur 111 adultes (70M :41F ; âge moyen : 43,4ans) ; parmi eux, 94 sont passés de l’agalsidase alfa (n=22, 19,8 %) ou de l’agalsidase bêta (n=72, 64,9 %) et 17 (15,3 %) n’avaient jamais reçu de TES. Chez les patients ayant changé de traitement, des cas de RLP-2H et de RLP-24H sont survenus chez 22/94 (23,4 % [35 événements ; taux (pour 100 perfusions)=0,6]) et 28/94 (29,8 % [51 événements ; taux=0,8]) patients, respectivement ; chez les patients naïfs de traitement, des cas de RLP-2H et de RLP-24H sont survenus chez 4/17 (23,5 % [17 événements ; taux=1,5]) et 4/17 (23,5 % [20 événements ; taux=1,8]) patients, respectivement. La plupart des événements étaient de gravité légère/modérée, quelle que soit l’expérience antérieure de le TES (changement de TES : 47/51 [92,2 %] ; naïfs de TES : 19/20 [95,0 %]). Quatre effets indésirables graves ayant entraîné l’arrêt du traitement ont été signalés chez quatre patients (hypersensibilité de type I [n=2], hypersensibilité [n=1] et bronchospasme [n=1]), qui ont tous été résolus. La plupart des effets indésirables sont survenus au cours de la première année de traitement (changement de traitement : 40/51 [78,4 %] ; patients naïfs de traitement : 19/20 [95,0 %]). Conclusion Cette analyse a montré des RLP chez moins d’un tiers des patients atteints de MF naïfs de TES ou ayant changé de TES et traités par PA 1mg/kg. La plupart des RLP étaient de sévérité légère/modérée et se sont produites dans les 2heures suivant l’administration de le PA. Comme avec d’autres TES, les RLP ont été observées principalement au cours de la première année suivant l’instauration de le PA.

Background Pegunigalsidase alfa is a PEGylated α-galactosidase A enzyme replacement therapy. BALANCE (NCT02795676) assessed non-inferiority of pegunigalsidase alfa versus agalsidase beta in adults with Fabry disease with an annualised estimated glomerular filtration rate (eGFR) slope more negative than −2 mL/min/1.73 m2/year who had received agalsidase beta for ≥1 year. Methods Patients were randomly assigned 2:1 to receive 1 mg/kg pegunigalsidase alfa or agalsidase beta every 2 weeks for 2 years. The primary efficacy analysis assessed non-inferiority based on median annualised eGFR slope differences between treatment arms. Results Seventy-seven patients received either pegunigalsidase alfa (n=52) or agalsidase beta (n=25). At baseline, mean (range) age was 44 (18–60) years, 47 (61%) patients were male, median eGFR was 74.5 mL/min/1.73 m2 and median (range) eGFR slope was −7.3 (−30.5, 6.3) mL/min/1.73 m2/year. At 2 years, the difference between median eGFR slopes was −0.36 mL/min/1.73 m2/year, meeting the prespecified non-inferiority margin. Minimal changes were observed in lyso-Gb3 concentrations in both treatment arms at 2 years. Proportions of patients experiencing treatment-related adverse events and mild or moderate infusion-related reactions were similar in both groups, yet exposure-adjusted rates were 3.6-fold and 7.8-fold higher, respectively, with agalsidase beta than pegunigalsidase alfa. At the end of the study, neutralising antibodies were detected in 7 out of 47 (15%) pegunigalsidase alfa-treated patients and 6 out of 23 (26%) agalsidase beta-treated patients. There were no deaths. Conclusions Based on rate of eGFR decline over 2 years, pegunigalsidase alfa was non-inferior to agalsidase beta. Pegunigalsidase alfa had lower rates of treatment-emergent adverse events and mild or moderate infusion-related reactions. Trial registration number NCT02795676.

Potocki-Lupski syndrome (PTLS) is a recurrent microduplication syndrome characterized by developmental delay, behavioral abnormalities, mildly dysmorphic facial features, hypotonia, and sleep disorders. We report here a 3-year-old girl diagnosed with mosaic PTLS harboring a supernumerary marker chromosome containing the RAI1 (retinoic acid induced 1) gene. Cytogenetic testing, including chromosomal microarray, karyotype, and FISH analysis, identified a ring chromosome containing portions of chromosomes 14 and 17 in 85% of cells. Clinical features of this individual included atypical facies with frontal bossing, bitemporal narrowing, prominent cupped ears, and mild speech delay. Presented here is a novel case of PTLS associated with mosaic gains of chromosomes 14 and 17. As small supernumerary marker chromosomes (sSMCs) involving non-acrocentric chromosomes are rare, this case contributes to our understanding of phenotypic spectrum associated with sSMC(17).