L'efficacité de la rapamycine topique à 1 % sur les angiofibromes (AF) faciaux de la sclérose tubéreuse de Bourneville (STB) est établie, mais son intérêt n'a pas été évalué de façon prospective sur les plaques fibreuses céphaliques, les plaques « peau de chagrin », les AF unguéaux et les macules hypochromes. Nous avons réalisé une étude monocentrique prospective de décembre 2014 à juin 2016 chez des patients atteints de STB. Les lésions cutanées à type de plaques fibreuses céphaliques, plaques « peau de chagrin », AF unguéaux et macules hypochromes étaient traitées quotidiennement par la rapamycine topique à 1 %. Celle-ci était élaborée par la pharmacie centrale des hôpitaux sous la forme d'une préparation de poudre de rapamycine dans du Dexeryl®. Une photoprotection solaire systématique des zones photo-exposées était associée. Un suivi mensuel clinique, photographique et un dosage plasmatique de la rapamycine associés à un hémogramme étaient réalisés après 1 et 2 mois de traitement. Quatorze patients, d'âge médian 14 ans (3 à 26) étaient inclus. Quatre d'entre eux présentaient une plaque fibreuse céphalique frontale. Le traitement permettait une diminution de l'érythème et de l'épaisseur de la plaque à partir du 6e mois de traitement dans tous les cas et une régression quasi-complète à 9 mois dans 1 cas. Cinq patients avec des plaques peau de chagrin étaient également traités. De façon analogue, une réponse thérapeutique avec diminution du caractère infiltré et saillant de la plaque était observée à partir du 6e mois de traitement permettant d'obtenir une réponse jugée très favorable 1 an après l'introduction du traitement. Deux patients étaient traités pour des macules hypopigmentées du dos et de la joue. Dans un cas (dos), aucune réponse n'était observée après 6 mois de traitement. En revanche, une réponse thérapeutique sur la macule de la joue était observée après 3 mois et jugée presque complète à 9 mois de traitement. Aucune réponse thérapeutique satisfaisante n'était observée pour les AF unguéaux : 3 des 5 patients traités interrompaient le traitement après 6 mois de suivi devant l'absence d'amélioration tandis que les deux autres présentaient une régression minime et transitoire des AF et de la dystrophie unguéale en regard. La tolérance du traitement a été excellente dans tous les cas et toutes les sirolémies plasmatiques étaient dans les valeurs normales. Le traitement par rapamycine topique 1 % est efficace sur les plaques fibreuses céphaliques, les plaques peau de chagrin et les lésions hypopigmentées en zone photo-exposées de la STB. La réponse initiale est plus tardive que celle observée au cours du traitement des AF du visage, en moyenne après un délai de 6 mois de traitement. En revanche, son intérêt pour le traitement des AF unguéaux n'apparaît pas démontré.

La sclérose tubéreuse de Bourneville (STB) s’accompagne d’angiofibromes faciaux (AFF) ayant un impact important sur la qualité de vie. Le traitement par laser ou chirurgie des AFF reste invasif, douloureux, grevé parfois d’une récidive rapide des lésions. L’intérêt de la rapamycine topique dans le traitement des AFF de la STB a été rapporté depuis 2010, mais les modalités d’obtention de la préparation topique restent non standardisées notamment par broyage des comprimés mélangés à de la vaseline ou par utilisation de la solution buvable directement appliquée sur la peau. La concentration en rapamycine, le rythme des applications et la dose totale de topique varient également suivant les études. Notre objectif était d’évaluer l’efficacité et la tolérance d’une préparation magistrale de sirolimus à 1 % dans la crème Dexeryl® dans le traitement des AFF de la STB. Cette étude prospective monocentrique incluait, entre décembre 2014 et juin 2015, les patients atteints d’une STB souffrant d’AFF jugés invalidants par les patients, après recueil de leur consentement éclairé. Étaient exclues les patientes ayant un désir de grossesse ou sans programme de prévention adéquat. La préparation topique de rapamycine à 1 % était élaborée par la pharmacie centrale des hôpitaux à partir de la poudre de sirolimus. L’excipient retenu était la crème Dexeryl® en raison de sa texture fluide et de son faible coût. La délivrance hospitalière mensuelle s’effectuait sous la forme de tubes de 30 ou 50 g. L’application était quotidienne le soir au coucher, couplée à l’application d’un écran solaire SFP > 50 le matin. Un suivi mensuel clinique, photographique et un dosage plasmatique de la rapamycine associé à un hémogramme à m1 et m2 étaient effectués. Vingt-quatre patients ont été inclus, d’âge médian 14 ans [3–47] et de sex-ratio H/F de 0,71. Les AFF évalués selon l’index FASI (Facial Angiofibroma Severity Index) étaient légers (47 %), modérés (32 %) et sévères (21 %). La diminution de l’érythème et la disparition des AFF < 5 mm étaient visibles dès le 1er mois de traitement et pour ceux > 5 mm dès le 3e mois. L’observance était complète dans 90 % des cas. Aucun effet secondaire n’était signalé dans 75 % des cas. Une irritation cutanée (2 cas) et l’aggravation d’une acné (3 cas), toutes deux minimes et transitoires, étaient rapportées et résolutives sous traitement symptomatique. La sirolémie plasmatique était constamment négative. Nous rapportons l’efficacité et la tolérance du sirolimus topique à 1 % sur les AFF de la STB dans une cohorte de 25 patients. La formulation pharmaceutique à 1 % dans du Dexeryl réalisée à partir de la poudre de sirolimus apporte plusieurs avantages : préparation en milieu sécurisé, galénique fluide, concentration standardisée, application uni-quotidienne facilitant une photoprotection solaire systématique diurne.

E-cadherin, a cell-cell adhesion glycoprotein, is frequently downregulated with tumorigenic progression. The extracellular domain of E-cadherin is cleaved by proteases to generate a soluble ectodomain fragment, termed sEcad, which is elevated in the urine or serum of cancer patients. In this study, we explored the functional role of sEcad in the progression of skin squamous cell carcinomas (SCCs). We found that full-length E-cadherin expression was decreased and sEcad increased in human clinical tumor samples as well as in ultraviolet (UV)-induced SCCs in mice. Interestingly, sEcad associated with members of the human epidermal growth factor receptor (HER) and insulin-like growth factor-1 (IGF-1R) family of receptors in human and UV-induced mouse tumors. Moreover, in both E-cadherin-positive (E-cadherin(+)) and -negative (E-cadherin(-)) cells in vitro, sEcad activated downstream mitogen-activated protein (MAP) kinase (MAPK) and phosphatidylinositol 3-kinase (PI3K)/Akt/mammalian target of rapamycin (mTOR) signaling and enhanced tumor growth, motility and invasion, the latter via activation of matrix metalloproteinase-2 (MMP-2) and MMP-9. To this end, HER, PI3K or MEK inhibitors suppressed sEcad's tumorigenic effects, including proliferation, migration and invasion. Taken together, our data suggest that sEcad contributes to skin carcinogenesis via association with the HER/IGF-1R-family of receptors and subsequent activation of the MAPK and PI3K/Akt/mTOR pathways, thereby implicating sEcad as a putative therapeutic target in cutaneous SCCs.

Melanoma Research: June 2011 - Volume 21 - Issue - p e21-e22 doi: 10.1097/01.cmr.0000399470.09108.47

Journal of the European Academy of Dermatology and VenereologyVolume 24, Issue 11 p. 1368-1369 Acne, nerve endings and immunity M Simon, M Simon Department of Dermatology, Brest University Hospital Laboratory of Skin Neurobiology, University of Brest, European University of BritannySearch for more papers by this authorG L’Heveder, G L’Heveder Department of Functional Neurological Investigations, Brest University Hospital, Brest, FranceSearch for more papers by this authorS Genestet, S Genestet Department of Functional Neurological Investigations, Brest University Hospital, Brest, FranceSearch for more papers by this authorL Misery, Corresponding Author L Misery Department of Dermatology, Brest University Hospital Laboratory of Skin Neurobiology, University of Brest, European University of Britanny Correspondence: Pr Laurent Misery. E-mail:[email protected]Search for more papers by this author M Simon, M Simon Department of Dermatology, Brest University Hospital Laboratory of Skin Neurobiology, University of Brest, European University of BritannySearch for more papers by this authorG L’Heveder, G L’Heveder Department of Functional Neurological Investigations, Brest University Hospital, Brest, FranceSearch for more papers by this authorS Genestet, S Genestet Department of Functional Neurological Investigations, Brest University Hospital, Brest, FranceSearch for more papers by this authorL Misery, Corresponding Author L Misery Department of Dermatology, Brest University Hospital Laboratory of Skin Neurobiology, University of Brest, European University of Britanny Correspondence: Pr Laurent Misery. E-mail:[email protected]Search for more papers by this author First published: 05 September 2010 https://doi.org/10.1111/j.1468-3083.2010.03849.xCitations: 1Read the full textAboutPDF ToolsRequest permissionExport citationAdd to favoritesTrack citation ShareShare Give accessShare full text accessShare full-text accessPlease review our Terms and Conditions of Use and check box below to share full-text version of article.I have read and accept the Wiley Online Library Terms and Conditions of UseShareable LinkUse the link below to share a full-text version of this article with your friends and colleagues. Learn more.Copy URL No abstract is available for this article.Citing Literature Volume24, Issue11November 2010Pages 1368-1369 RelatedInformation

The function of many enzymes that regulate metabolism and transcription depends critically on the nicotinamide pyridine dinucleotides. To understand the role of NAD(P)(H) in physiology and pathophysiology, it is imperative to estimate both their amount and ratios in a given cell type. In human epidermis and in cultured epidermal keratinocytes, we found that the total dinucleotide content is in the low millimolar range. The dinucleotide pattern changes during proliferation and maturation of keratinocytes in culture. Differences in the concentrations of NAD(P)(H) of 1.5- to 12-fold were observed. This resulted in alteration of the NAD(P)H/NAD(P) ratio, which could impact the differential regulation of both transcriptional and metabolic processes. In support of this notion, we provide evidence that the two-step oxidation of retinol to retinoic acid, a nuclear hormone critical for epidermal homeostasis, can be regulated by the relative physiological amounts of the pyridine dinucleotides.

The biological functions of vitamin A in the epidermis are mediated by all-trans retinoic acid, which is biosynthesized from retinol in two oxidative reactions. The first step involves enzymatic conversion of retinol to retinaldehyde. The physiological significance and relative contributions of the various retinol dehydrogenases to the oxidation of retinol in epidermal cells remain unclear. We report the characterization of a retinol dehydrogenase/reductase of the SDR superfamily, hRoDH-E2, which is abundantly expressed in the epidermis, epidermal appendages and in cultured epidermal keratinocytes. Both in live keratinocytes and in isolated keratinocyte microsomes, where the enzyme normally localizes, hRoDH-E2 functions as a bona fide retinol dehydrogenase. In the prevailing oxidative reaction it recognizes both free- and CRBP-bound retinol, and shows preference toward NADP as a co-substrate. In comparison, hRoDH-E2 retinol dehydrogenase activity in the simple epithelial HEK 293 cells is much lower and in CHO cells is non-existent. hRoDH-E2 transcripts are distributed throughout the epidermal layers but are more abundant in the basal cells. In contrast, the protein is detected predominantly in the basal and the most differentiated living layers. Its synthesis is negatively regulated by retinoic acid. The biochemical properties and the differential expression of hRoDH-E2 in the strata where retinoic acid signaling is critical for epidermal homeostasis support a conclusion that hRoDH-E2 bears the characteristics of the major microsomal retinol dehydrogenase activity in the epidermal keratinocytes in physiological circumstances.