Aristolochic acid nephropathy (AAN) is a global term including any form of toxic interstitial nephropathy that is caused either by the ingestion of plants containing aristolochic acids (AA) as part of traditional phytotherapies or by the environmental contaminants in food. Originally, AAN was reported in Belgium in individuals having ingested slimming pills containing powdered root extracts of a Chinese herb, Aristolochia fangchi. However, it is estimated that exposure to AA affects thousands of people all over the world, particularly in the Balkans, Taiwan and China. Despite warnings from the Regulatory Agencies regarding the safety of products containing AA, many AAN cases remain frequently described worldwide. This chapter aims at giving a global picture of AAN through the descriptions of clinical cases and animal models, which were developed to better understand the mode of action of AA when inducing acute/chronic kidney diseases. Major advances in the translational research on biomarkers of AAN are reviewed, with an intended emphasis on the "omics" assessment of this nephrotoxicity.

Les acides aristolochiques (AA) sont des substances néphrotoxiques et cancérigènes contenues dans de nombreux remèdes traditionnels à base de plantes (Aristolochiacées) et responsables de lésions rénales aiguës et chroniques ainsi que de cancers des voies urinaires. La détection précoce et non invasive d’une atteinte tubulaire rénale chez des individus présentant un risque d’exposition aux AA serait fort utile pour une prise en charge rapide des cas. Le but de ce travail est d’étudier le profil métabonomique urinaire de rats exposés aux AA sur base des modèles prédictifs de toxicité rénale développés par le Consortium de métabonomique en toxicologie (Comet) [1]. L’évaluation métabonomique par résonance magnétique nucléaire (RMN) a été réalisée sur des échantillons urinaires de rats exposés à différents dosages d’AA I ou II administrés en sc (75 et 100 mg/kg) selon le protocole Comet. Les profils obtenus ont été comparés aux profils de 3 molécules connues pour leur toxicité au niveau du tubule proximal : l’ifosfamide (7 et 70 mg/kg), la gentamicine (40 et 400 mg/kg) et le cisplatine (0,5 et 5 mg/kg). Les résultats obtenus avec les rats « AA » ont démontré une augmentation urinaire des métabolites impliqués dans l’osmorégulation (taurine, bétaïne, glycine), la mort cellulaire (lactate) et la capacité de réabsorption de l’épithélium tubulaire (glucose) ainsi qu’une diminution significative des composants du cycle de Krebs (alpha-cétoglutarate, succinate, citrate), suggérant une atteinte mitochondriale. La comparaison 2D des profils obtenus avec les AA et l’ifosfamide, la gentamicine et le cisplatine a révélé des similitudes nettes. Cependant, une modélisation 3D a montré que les échantillons obtenus après une exposition aux AA présentaient un comportement plus proche de ceux obtenus après exposition à l’ifosfamide et au cisplatine par rapport à ceux obtenus avec la gentamicine. Cette étude métabonomique confirme le mode d’action des AA à l’encontre du tubule proximal et fournit une signature originale d’une atteinte mitochondriale. Ce type d’approche apporte de nouveaux indices pour la compréhension des mécanismes de néphrotoxicité de divers agents médicamenteux ou environnementaux. À ce titre, c’est un outil non invasif qui pourrait s’avérer utile au dépistage de sujets/populations présentant des risques d’intoxication aux AA.

La métabonomique consiste en l’analyse spectroscopique de molécules dont la concentration au sein des fluides biologiques fluctue selon l’état physiopathologique d’un individu. Une telle analyse génère des profils spectraux dans lesquels des ensembles de métabolites constituent des empreintes fonctionnelles qui peuvent être associées à des pathologies spécifiques. Notre étude collaborative porte sur l’intérêt de l’approche métabonomique urinaire dans la détection précoce de profils métaboliques anormaux chez des sujets croates à risque de développer la néphropathie dite endémique des Balkans (NEB), dont le facteur étiologique environnemental identifié est l’acide aristolochique (AA). L’équipe de néphrologie de Zagreb organise régulièrement des enquêtes épidémiologiques et de recensement de cas de NEB dans des villages endémiques et non endémiques. Durant l’une de ces campagnes de dépistage, des échantillons urinaires de sujets dits exposés (20 malades avérés, 37 suspects, 92 considérés comme à risque de NEB) et a priori non exposés (33 issus de zones non endémiques et 59 d’autres régions) ont été collectés et analysés par résonance magnétique nucléaire du proton (1H RMN) afin d’identifier des biomarqueurs potentiels de la NEB. Des sujets témoins belges ont servi de population témoin (n = 129). Par opposition à des sujets sains non exposés, l’analyse par 1H RMN d’échantillons urinaires de sujets dits à risque ou suspects a mis en évidence une réduction significative des concentrations de citrate, créatinine, glycine et hippurate, correspondant au mécanisme d’atteinte tubulaire proximale des AA. S’y est ajoutée la détection de phénylalanine chez des sujets présentant une dysfonction rénale modérée et un pic additionnel de glucose à un stade plus avancé. L’analyse multivariée des spectres obtenus nous a ainsi permis de séparer les sujets selon leur profil métabolique et de les classer ensuite selon la sévérité de leur atteinte rénale. L’analyse métabonomique des échantillons d’urines de sujets atteints ou à risque de NEB a permis d’identifier plusieurs biomarqueurs corrélés à différents stades d’insuffisance rénale. La simplicité, la sécurité et le caractère non invasif de la technique font de la métabonomique urinaire un outil diagnostique intéressant dont la portée est à préciser à plus grande échelle.