Das natürliche Phänomen der Wirkstoffresistenz stellt eine universelle Beeinträchtigung des Nutzens von pharmazeutischen Wirkstoffen in vielen klinischen Indikationen dar. Antibakterielle und antifungale Wirkstoffe sind dabei ebenso betroffen wie Wirkstoffe zur Behandlung von Krebs, Virusinfektionen oder durch Parasiten hervorgerufene Erkrankungen. Trotz der unterschiedlichen biologischen Zielstrukturen und Organismen, die bei der Entwicklung von Wirkstoffresistenzen involviert sind, konnten grundlegende molekulare Prozesse identifiziert werden, die zum Verständnis des Auftretens von Resistenzen beitragen und die Bekämpfung dieser nachteiligen Mechanismen erlauben. Strukturelle Informationen über die Prinzipien von Wirkstoffresistenzen sind heute vielfältig vorhanden, sodass neue Wirkstoffe entwickelt werden können, die weniger anfällig gegenüber einer Resistenzbildung sein werden. Dieser wissensbasierte Ansatz ist eine Grundlage für den Kampf gegen das unvermeidbare Auftreten von Wirkstoffresistenzen.

The natural phenomenon of drug resistance is a widespread issue that hampers the performance of drugs in many major clinical indications. Antibacterial and antifungal drugs are affected, as well as compounds for the treatment of cancer, viral infections, or parasitic diseases. Despite the very diverse set of biological targets and organisms involved in the development of drug resistance, the underlying molecular mechanisms have been identified to understand the emergence of resistance and to overcome this detrimental process. Detailed structural information on the root causes for drug resistance is nowadays frequently available, so next-generation drugs can be designed that are anticipated to suffer less from resistance. This knowledge-based approach is essential for fighting the inevitable occurrence of drug resistance.

Seek, and ye shall find: After years of focusing research on synthetic antibiotics out of fear that all the useful natural ones had already been found, a novel antibacterial compound has been discovered through conventional microbial extract screening. The broad-spectrum nucleoside-analogue inhibitor pseudouridimycin is selective for bacterial RNA polymerase and elicits very low resistance rates.

Gesucht und gefunden: Nach Jahren der Fokussierung auf synthetische Antibiotika konnte jetzt ein neuartiger antibiotischer Wirkstoff durch konventionelles Screening in mikrobiellen Naturstoffextrakten entdeckt werden: Pseudouridimycin (PUM). Der selektive Nukleosid-Analogon-basierte Inhibitor der bakteriellen RNA-Polymerase zeigt ein breites Wirkspektrum und eine geringe Resistenzrate.

AbstractNeue Strategien zur Bekämpfung von Antibiotikaresistenzen zu finden, ist eine der größten globalen Herausforderungen für die Gesundheitssysteme. In den letzten Jahrzehnten gab es eine drastische Zunahme an humanpathogenen Bakterien, die resistent gegen Antibiotika sind. Immer mehr Infektionen, die durch resistente Mikroorganismen verursacht werden, lassen sich nicht mehr mit konventionellen Behandlungen kurieren, und selbst Reserveantibiotika verlieren ihre Wirkung. Zusätzlich sind die Entwicklungsströme an neuen Antibiotika aus der pharmazeutischen Industrie in den letzten Jahrzehnten versiegt. Die Weltgesundheitsorganisation hat mit ihrem Aufruf “Combat drug resistance: no action today means no cure tomorrow” eine Zunahme der Forschungsaktivitäten auf diesem Gebiet stimuliert, und mehrere neue, vielversprechende Strategien zur Wiederherstellung antibiotischer Behandlungsoptionen konnten seitdem entwickelt werden.

Finding strategies against the development of antibiotic resistance is a major global challenge for the life sciences community and for public health. The past decades have seen a dramatic worldwide increase in human-pathogenic bacteria that are resistant to one or multiple antibiotics. More and more infections caused by resistant microorganisms fail to respond to conventional treatment, and in some cases, even last-resort antibiotics have lost their power. In addition, industry pipelines for the development of novel antibiotics have run dry over the past decades. A recent world health day by the World Health Organization titled "Combat drug resistance: no action today means no cure tomorrow" triggered an increase in research activity, and several promising strategies have been developed to restore treatment options against infections by resistant bacterial pathogens.

Enantioenriched Al-, Mg-, and Zn-enolates undergo electrophilic trapping by nitroolefins and vinylsulfones to afford 1,4-diketones and 2-(bis(phenylsulfonyl)ethyl)ketones in good yield and excellent diastereoselectivity. A one-pot preparation of indenes and enantiopure syntheses of tetrahydrobenzofurans, tetrahydrobenzopyrroles, and azulenes are disclosed. A site-selective two-step sequence of three conjugate additions is also demonstrated.

AbstractDiketones and phenylsulfonylketones can be obtained via the title reaction by using the corresponding enolates which undergo electrophilic trapping by nitroolefins or vinylsulfones.

Asymmetric organocatalytic annulation of E/Z isomeric mixtures of bis(alkyl carboxylate)buta-1,3-dienes and aldehydes has been realized via enamine catalysis. In the presence of α,α-diphenyl-2-pyrrolidinemethanol trimethylsilyl ether, excellent stereo- and enantioselectivities were achieved for a broad spectrum of substrates.

The lithium diisopropylamide mediated halogen dance reaction of 5-iodooxazoles to generate 4-iodooxazoles was studied. The mechanism of the reaction was investigated and compared to the reported mechanism for the halogen dance rearrangement of 5-bromooxazoles. Reaction conditions were optimized and yields of iodooxazole were improved to a synthetically useful level. The use of 2-(butylsulfanyl)-5-bromooxazole as an organic catalyst turned out to be the cornerstone for the success of this reaction.

The synthesis of all key fragments of the marine macrolide leiodelide A is described. The polyoxygenated northern subunit is derived from d-xylose, while the southern subunit is rapidly assembled via an aldol reaction and Horner-Wadsworth-Emmons olefination. This highly convergent approach will allow for rapid modification and assembly of several isomers of leiodelide A, which may be necessary considering the assignment of leiodelide B has been previously shown to be incorrect.