ABSTRACTBackgroundChimeric antigen receptor (CAR) T cells directed against CD19 have achieved impressive outcomes for the treatment of relapsed/refractory B lineage lymphoid neoplasms. However, CAR-T therapy still has important limitations due to severe side effects and the lack of efficiency in 40-50% of the patients. Most CARs-T products are generated using retroviral vectors with strong promoters. However, high CAR expression levels can lead to tonic signalling, premature exhaustion and over-stimulation of CAR-T cells, reducing efficacy and increasing side effects. TCR-like expression of the CAR through genome editing resulted in enhanced anti-tumour potency, reducing tonic signalling and improving CAR-T phenotype. In this manuscript, we searched for LVs that mimic the TCR expression pattern as a closer-to-clinic alternative for the generation of improved CAR-T cells.MethodsDifferent LVs containing viral and human promoters were analysed to select those that closely mimic a TCR-like kinetic profile upon T-cell activation. WAS gene proximal promoter-driven LVs (AW-LVs) were selected to express a second generation 4-1BB aCD19 CAR (ARI-0001) into T cells to generate AWARI CAR-T cells. TCR-like AWARI and EF1α-driven ARI CAR T cells were analysed for in vitro and in vivo killing efficiency using leukaemia and lymphoma cellular models. Tonic signalling, exhaustion markers and phenotype were determined by flow cytometry. Large-scale automated manufacturing of AWARI CAR-T cells was performed in a CliniMACs Prodigy bioreactor.ResultsOur data showed that LVs expressing the transgene through the WAS gene proximal promoter mimic very closely the TCR (CD3) expression pattern kinetic upon TCR stimulation or antigen encounter. Compared to EF1α-driven ARI CAR-T cells, AWARI CAR-T cells exhibited a higher proportion of naïve/stem cell memory T cells with less exhausted phenotype after efficient killing of CD19+ cells both in vitro and in vivo. AWARI CAR-T cells also showed lower tonic signalling and reduced secretion of pro-inflammatory cytokines and were efficiently manufactured in large-scale GMP-like conditions.ConclusionsWAS-gene-promoter driven LVs can be used to generate physiological 4-1BB-CAR-T cell products with lower tonic signalling, improved phenotype and a safer profile. We propose the use of TCR-like LVs as an alternative to strong-promoter driven LVs for the generation of CAR-T products.

Objetivos DocentesDescribir las medidas radiologicas necesarias previas a la colocacion de un dispositivo interespinoso percutaneo (DIE), asi como las medidas postoperatorias que permitan correlacionar los hallazgos clinicos-radiologicos. Revision del temaLa patologia degenerativa lumbar es una de las principales causas de dolor lumbar. La estenosis de canal lumbar es una patologia muy frecuente, siendo la primera causa de cirugia raquidea en pacientes mayores de 65 anos.Se define como el estrechamiento anormal del canal central y/o de los recesos laterales vertebrales, capaz de producir manifestaciones clinicas. Existen estrechamientos fisiologicos del canal espinal durante los movimientos normales de la columna que no se denominan estenosis. Aunque en pacientes con patologia degenerativa o espondilosis estos estrechamientos fisiologicos pueden acentuar una estenosis patologica en determinados movimientos, sobre todo la extension. De la misma manera pueden objetivarse estenosis importantes en las pruebas de imagen en paciente asintomaticos.

Objetivos DocentesAnalizar e ilustrar los diferentes patrones de las imagenes potenciadas en difusion (DWI), asi como del coeficiente de difusion aparente (CDA) en las distintas patologias cerebrales. Revision del temaLas secuencias en difusion de Resonancia Magnetica (RM) son secuencias de tipo Spin-Echo en las que el contraste de las imagenes que se caracteriza por depender del movimiento molecular microscopico aleatorio del agua.La DWI permite evaluar el entorno global de la celula, encontrandose alterado en las enfermedades que ocasionan cambios en la viscosidad de los fluidos, dentro o alrededor de las celulas, o cambios en los componentes de membrana (Figura 1). Existen numerosos procesos que producen restriccion de ladifusion: patologia isquemica, inflamatoria, tumoral, lesiones desmielinizantes, hemorragias, postraumatica como la lesion axonal difusa etc…

Objetivos DocentesConocer la anemia falciforme (AF), sus principales complicaciones y los hallazgos radiologicos propios de las mismas. Revision del temaINTRODUCCCIONLa AF o drepanocitosis es una hemoglobinopatia estructural genetica en la que tiene lugar una sustitucion de aminoacidos en la cadena β de la hemoglobina formandose una hemoglobina funcionalmente defectuosa denominada hemoglobina S.En situaciones de hipoxia o deshidratacion la hemoglobina S precipita en el interior del hematie que entonces adopta una forma de hoz (falciforme). Estos hematies no deformables colapsan la microcirculacion sanguinea ocasionando las denominadas crisis vasooclusivas que producen isquemia de multiples organos y en situaciones prolongadas, infartos. Esta es la fisiopatologia comun de las numerosas complicaciones propias de esta enfermedad que pueden ser agudas o cronicas y que afectan a varios organos.

Objetivos DocentesDescribir la normalidad del higado trasplantado, asi como de su vascularizacion y ecogenicidad hepatica.Valorar la forma de onda espectral mediante ecografia Doppler despues de un trasplante de higado, y la evaluacion de lo que se puede esperar o no en la imagen inicial y tardia.Revisar la tecnica quirurgica en el trasplante hepatico utilizada en nuestro hospital, y comprender la anatomia ecografica del higado despues del trasplante. Revision del temaEl trasplante de higado entero es un metodo exitoso de tratamiento de la enfermedad hepatica en fase terminal.El trasplante de donantes cadavericos es el metodo utilizado en nuestro hospital, y el radiologo debe conocer la tecnica quirurgica de trasplante de higado para permitir la deteccion precoz de complicaciones y prevenir un diagnostico erroneo.La ultrasonografia (US) es la tecnica de imagen inicial en el seguimiento del higado trasplantado en la fase temprana y tardia. El registro de ondas Doppler arterial ayuda a predecir el rechazo de higado temprano y otras complicaciones.

Objetivos DocentesConocer e identificar los diferentes patrones de enfermedad secundaria a distancia de presentacion atipica, en el carcinoma papilar de tiroides. Revision del temaEl cancer de tiroides es la neoplasia maligna mas comun del sistema endocrino, afecta con mayor frecuencia a mujeres y suele presentarse entre personas de 25 a 65 anos.Clasicamente se han definido tres grandes tipos histologicos: los canceres diferenciados de tiroides, variedades papilar y folicular, los canceres medulares de tiroides y los anaplasicos.El carcinoma papilar de tiroides es el subtipo que representa el 75 – 80% de los casos, siendo una de las neoplasias con mejor pronostico y con una supervivencia a los cinco anos que oscila entre el 90-95 %.1Su presentacion clasica es en forma de un nodulo tiroideo palpable, que puede ser unico o en el contexto de un bocio multinodular, estos nodulos pueden encontrarse hasta en un 60% de la poblacion (dependiendo de la tecnica utilizada para su deteccion) y dado que entre un 0.6 hasta un 12 % pueden ser malignos es importante una valoracion inical mediante pruebas de imagen que permitan una correcta caracterizacion de las lesiones y la evaluacion de estructuras adyacentes, siendo la ecografia la tecnica mas utilizada Fig. 1.

To analyze the adult Spanish sociodemographic characteristics associated with a higher risk of excess weight and obesity. As a second aim, we analyze if there are gender differences regarding the development of overweight and obesity in different age groups.Transversal study of the National Health Survey of 2012. Body mass index was calculated and a number of sociodemographic variables were analyzed. An analysis of multinomial logistic regression was conducted.In 2012 the prevalence of obesity in Spain was 18.5% for obesity and 39.0% for being overweight. The greatest risk of being overweight or obese versus being of normal weight corresponded to men, married, between 65 and 74 years old, in social classes where unskilled work is performed, in the autonomous city of Ceuta, and the autonomous communities of Extremadura and Andalucía, and in municipalities with fewer than 10,000 inhabitants. On the other hand, obesity risk is 2 times higher in men versus women between 25 and 64 years while overweight risk is higher in all age groups.The sociodemographic characteristics associated with a higher risk of being overweight or obese in Spain have changed compared to those published previously. In the year 2012, obesity was more common in males, the maximum peak was between 65 and 74 years and the area with the highest prevalence of obesity was the autonomous city of Ceuta.Analizar las características sociodemográficas de la población adulta española que suponen un mayor riesgo de sobrepeso y obesidad. Por otro lado, analizar las diferencias por sexo en cuanto a la presencia de sobrepeso y obesidad en las diferentes franjas de edad.Estudio transversal de la Encuesta Nacional de Salud del año 2012. Se calculó el índice de masa corporal y se analizaron una serie de variables sociodemográficas. Se llevó a cabo un análisis de regresión logística multinomial.En el año 2012 la prevalencia de obesidad en España fue del 18,5% y la de sobrepeso fue del 39,0%. El mayor riesgo de sobrepeso y obesidad frente al peso normal correspondió a varones, casados, entre los 65 y los 74 años, en las clases sociales en que se realizan trabajos no cualificados, en la ciudad autónoma de Ceuta y las comunidades autónomas de Extremadura y Andalucía, y en los municipios de menos de 10.000 habitantes. Por otro lado, el riesgo de obesidad frente a normopeso fue de más del doble en varones respecto a mujeres entre los 25 y los 64 años y el riesgo de sobrepeso fue muy superior en todos los grupos de edad.Las características sociodemográficas asociadas a un mayor riesgo de sobrepeso y obesidad en España han cambiado con respecto a lo publicado anteriormente. En el año 2012, la obesidad es más frecuente en varones, el pico máximo se encuentra entre los 65 y los 74 años para luego estabilizarse, y la zona con mayor prevalencia de obesidad es la ciudad autónoma de Ceuta.