Transcatheter pulmonary valve implantation (TPVI) is indicated for use in the management of failing pulmonary valves in humans. We report here the long-term follow-up of the first documented transcatheter pulmonary valve implanted in a client-owned dog. A one-year-old Beagle dog with severe congenital type A valvular pulmonic stenosis first underwent percutaneous balloon pulmonary valvuloplasty, leading two years later to severe pulmonary regurgitation. A TPVI using a Melody™ bioprosthetic valve was then successfully performed, with normalization of the right heart cavities. Repeated two- and three-dimensional transthoracic echocardiographic examinations combined with Doppler modes confirmed the appropriate position and function of the valve for four years. Mitral myxomatous valvular degeneration led to refractory left-sided congestive heart failure, and the dog was humanely euthanized. After postmortem examination, X-ray imaging and histopathological evaluation of the stent and the valve were performed. Ex-vivo imaging of the implanted valve using a Faxitron® Path radiography system and microscopic evaluation of the implanted stent and bioprosthetic leaflets did not show any relevant leaflet or stent alterations. This case provides a proof of concept in interventional veterinary cardiology, showing that TPVI can be performed in dogs with subsequent long-term maintaining normal pulmonary valve function.

Purpose: Diagnosing pulmonary antibody-mediated rejection (AMR) is challenging despite a consensus on its definition. Following prior molecular studies refining rejection diagnostics in other solid organ transplants, we aimed to identify the molecular signature and capture the key functional pathways involved in pulmonary AMR using the Banff Human Organ Transplant (B-HOT) panel.

Purpose: Non-specific histopathologic findings and a lack of accurately defined phenotypes pose a barrier in diagnosing rejection in lung allografts. We hypothesized that rejection phenotypes could be identified using probabilistic unsupervised analysis of gene expression data.

Introduction L’artérite à cellules géantes (ACG) est une vascularite granulomateuse affectant les gros vaisseaux. Le rôle des monocytes/macrophages et des cellules musculaires lisses (CML) semble prépondérant dans la physiopathologie de la maladie. Le traitement standard de l’ACG repose sur les glucocorticoïdes (GC), qui sont très efficaces, mais n’empêchent pas l’apparition de lésions vasculaires et leurs conséquences. Ainsi, une meilleure compréhension des mécanismes physiopathologiques impliqués dans l’ACG semble nécessaire pour améliorer la prise en charge des patients. La voie de l’EGFR (Epithelial Growth Factor Receptor) pourrait jouer un rôle dans certains maladies inflammatoires, ainsi que dans la migration et la prolifération des CML. L’HBEGF (Heparin-binding epidermal growth factor) et l’amphiréguline (AREG) sont les ligands de l’EGFR les plus connus. De plus, leur rôle dans les maladies inflammatoires émerge dans la littérature. L’objectif de cette étude était donc d’étudier le rôle de la voie de signalisation de l’EGFR dans la physiopathologie de l’ACG. Matériels et méthodes Du matériel humain et des lignées cellulaires ont été utilisés dans cette étude. Les échantillons de sérum et les biopsies d’artère temporale (BAT) ont été obtenus auprès de patients participant à l’étude VASCO (VASculitis COhort), une cohorte prospective de patients atteints de vascularite systémique. Deux lignées cellulaires ont par ailleurs été utilisées : HAoSMC (CML aortique humaine) et THP-1, monocytes humains. Résultats Grâce à des techniques d’immunohistochimie (IHC) multiplex et de quantification, nous avons mis en évidence que les BAT de patients atteints d’ACG exprimaient des niveaux significativement plus élevés d’AREG, d’HBEGF, d’EGFR et de p-EGFR par rapport aux BAT de témoins. Les images de colocalisation ont montré qu’AREG, HBEGF et EGFR étaient exprimés par les macrophages et HBEGF, EGFR et p-EGFR par les CML (Figure). En utilisant une technique d’IHC multiplex et des tests ELISA, nous avons constaté que l’AREG, le HBEGF, l’EGFR et le pEGFR étaient significativement plus élevés dans les macrophages que dans les THP-1, en particulier dans les macrophages polarisés pro-inflammatoires (M1). Les niveaux d’AREG et d’HBEGF étaient augmentés dans le surnageant des macrophages polarisés M1 et l’HBEGF dans le surnageant des macrophages M2. Par ailleurs, la stimulation des cellules THP-1 par l’AREG ou le HBEGF induisait la phosphorylation de p38 et l’activation de la voie MAPK. Sur une technique d’imagerie de cellules vivantes (Live cell imaging) AREG et HBEGF augmentaient à la fois la réplication et la migration des CML. À l’inverse, AG1478, un inhibiteur de l’EGFR stoppait à la fois la migration et la prolifération des CML, suggérant un rôle clé de la voie de l’EGFR sur les CML. Ni l’AREG ni l’HBEGF n’augmentaient la production de cytokines pro-inflammatoires par les THP1, les macrophages ou les CML (Figure 1). Conclusion La voie de l’EGFR et son activation par l’AREG et l’HBEGF pourrait jouer un rôle clé dans la physiopathologie de l’ACG, en particulier dans la phase de remodelage vasculaire, qui est responsable des complications tardives et qui n’est pas bien ciblée actuellement par les thérapies immunosuppressives. Une stratégie thérapeutique ciblant la voie de l’EGFR ou ses ligands pourrait ainsi permettre un effet épargneur de corticoïdes et améliorer le traitement des patients atteints d’ACG.

Purpose: The 10-gene-edited xenografts have revolutionized xenotransplantation by recently allowing pig-to-human heart transplantation. There is an unmet need for a precise characterization of the immune response of heart xenografts transplanted to humans.

Le syndrome de Turner (ST) est une pathologie rare (1/2500 femmes) avec une fréquence élevée de dilatation aortique (DA) et un risque de dissection aortique. Notre objectif était d’évaluer les caractéristiques de l’aorte chez ces femmes car peu de données sont disponibles.

L'artérite à cellules géantes (ACG) est une des principales vascularites des gros vaisseaux sanguins, qui se présente comme une inflammation auto-immune de l'aorte et de ses branches principales. Cette maladie peut induire des complications vasculaires potentiellement graves et mortelles telles que les accidents vasculaires cérébraux et les anévrysmes et/ou dissections de l'aorte. Sur le plan immunitaire, l'ACG est principalement caractérisée par une importante infiltration de lymphocytes T effecteurs mais aussi de macrophages pathogènes au sein de l'adventice et de la média aortiques, menant à la compromission de son intégrité et à la formation d'anévrysmes. Parmi ces lymphocytes T infiltrants, on retrouve un biais Th1/Th17 ainsi qu'une diminution marquée de la proportion de lymphocytes T régulateurs (Tregs). Toutefois, la littérature récente suggère que les points de contrôle immunologiques (CTLA-4 et PD-1 pour les plus connus), cruciaux pour assurer une bonne homéostasie du système immunitaire, semblent être très impliqués dans la physiopathologie de l'ACG. Ils peuvent d'ailleurs être la cible de médicaments tels que des inhibiteurs (ICI pour immune checkpoint inhibitors) comme les anticorps anti- (α)-CTLA-4 (Ipilimumab) ou α-PD-1 (nivolumab), qui ont montré leur efficacité chez un grand nombre de patients atteints de cancers variés. Cependant, l'utilisation de plus en plus soutenue de ces ICI a mis en évidence un nombre croissant d'effets secondaires qui leur sont attribués, incluant notamment des vascularites systémiques et des cas histologiquement confirmés d'ACG. Nous avons inclus dans notre étude 42 patients atteints d'ACG active, recrutés et/ou suivis au sein du département de médecine interne de l'hôpital de la Pitié-Salpêtrière (Paris), ainsi que 45 donneurs sains comparables en âge et en genre, dont les échantillons de sang ont été acquis via l'établissement français du sang. Notre étude a utilisé des cellules mononuclées fraîchement isolées à partir de sang total ainsi que des tissus aortiques provenant de patients ou de contrôles. Dans un premier temps, nous avons utilisé VigiBase, la base de données de pharmacovigilance de l'OMS, afin d'évaluer la relation entre la fréquence de survenue de cas d'ACG et l'administration de différents ICI. Par la suite, nous avons plus précisément décortiqué le rôle de CTLA-4 dans la pathogenèse de l'ACG en utilisant différentes méthodes telles que l'immunohistochimie, l'immunofluorescence, la transcriptomique et la cytométrie en flux. Grâce à VigiBase, nous avons d'abord montré que les traitements par α-CTLA-4 sont spécifiquement associés avec un surrisque d'occurrence d'ACG chez les patients traités par rapport à d'autres traitements du même type (α-PD-1 et/ou α-PD-L1). Ensuite, nous avons mis en évidence une dérégulation positive de l'expression de la voie de signalisation CTLA-4 au niveau génique et protéique au sein des lymphocytes T CD4+, et plus particulièrement au sein des Tregs infiltrants, à la fois au niveau du sang mais aussi du tissu aortique de patients atteints d'ACG par rapport aux contrôles. De plus, bien que les Tregs du sang et de l'aorte de patients atteints d'ACG soient moins abondants et suppressifs que les Tregs provenant de contrôles, nous avons également montré qu'ils présentent pourtant une expression spécifiquement augmentée de CTLA-4. Enfin, nous avons montré que les Tregs CTLA-4+ Ki-67+ de patients atteints d'ACG sont plus sensibles à la déplétion in vitro par α-CTLA-4 (Ipilimumab) par rapport à des Tregs provenant de contrôles. Ensemble, ces résultats démontrent le rôle majeur de CTLA-4 dans la physiopathologie de l'ACG et permettent d'envisager cette molécule comme cible médicamenteuse dans cette maladie.

AA amyloidosis is a protein folding disease characterized by extracellular deposition of amyloid A fibrils derived from the serum amyloid A inflammation protein, causing kidney dysfunction in patients with chronic inflammatory conditions. Several histological studies found a link between the topography or abundance of amyloid deposits and clinical presentation or renal prognosis. However, most of these studies are now outdated, present a non-exhaustive clinical collection and may no longer represent the current epidemiology, especially in France.

L’évaluation actuelle des plaques carotidiennes d’athérosclérose instables reste actuellement difficile et de nouveaux marqueurs de risque sont requis afin d’orienter la décision chirurgicale. Des marqueurs d’analyse des tissus par élastographie pourraient permettre de mieux caractériser la composition de la plaque d’athérosclérose. L’imagerie ultrasonore ultrarapide (IUU) permet, d’une part, la quantification de la rigidité de la plaque par élastographie par ondes de cisaillement, et d’autre part, la mesure de la contrainte de cisaillement pariétale liée au flux par Doppler ultrarapide. L’objectif de notre étude est l’évaluation de cette technologie dans la caractérisation de la plaque carotidienne. Les patients adressés pour endartériectomie carotidienne pour une plaque soit symptomatique soit asymptomatique ont été prospectivement inclus à l’hôpital européen Georges-Pompidou. Pour chaque patient, l’analyse préopératoire a consisté en une échographie Doppler de la plaque carotidienne, avec une analyse longitudinale au pic de la sténose en IUU (élastographie et Doppler ultrarapide). Les résultats sont comparés à l’analyse histologique postopératoire de la plaque carotidienne, réalisée selon les critères d’Oxford. Quarante-six plaques ont pu être analysées en élastographie et 29 plaques avec des données combinées d’élastographie et de Doppler ultrarapide. L’analyse du niveau de gris ainsi que des paramètres standard d’élasticité de l’ensemble de la plaque (élasticité moyenne, écart-type) ne permettaient pas de distinguer les plaques instables (p non significatif pour chaque critère). L’analyse en élastographie montre que le pourcentage de rigidité entre 3 et 5 m/s (vitesse de propagation des ondes de cisaillement) est associée à des plaques instables (p = 0,048). La contrainte de cisaillement mesurée isolément ne permettait pas de distinguer les plaques instables. Un score multiparamétrique, crée par régression séquentielle en incluant les analyses de rigidité et de contrainte de cisaillement, a permis de différencier les plaques instables avec une sensibilité de 80 % et une spécificité de 78 %, et une aire sous la courbe de ROC de 0,85. L’analyse de la plaque en IUU par un score multiparamétrique, combinant l’élasticité de plaque et la contrainte de cisaillement, permet une identification des plaques carotidiennes histologiquement instables.

OBJECTIVE:Our aim was to compare transcriptome and phenotype profiles of CD4+ T cells and CD19+ B cells in patients with Takayasu arteritis (TAK), patients with giant cell arteritis (GCA), and healthy donors.METHODS:Gene expression analyses, flow cytometry immunophenotyping, T cell receptor (TCR) gene sequencing, and functional assessments of cells from peripheral blood and arterial lesions from TAK patients, GCA patients, and healthy donors were performed.RESULTS:Among the most significantly dysregulated genes in CD4+ T cells of TAK patients compared to GCA patients (n = 720 genes) and in CD4+ T cells of TAK patients compared to healthy donors (n = 1,447 genes), we identified a follicular helper T (Tfh) cell signature, which included CXCR5, CCR6, and CCL20 genes, that was transcriptionally up-regulated in TAK patients. Phenotypically, there was an increase in CD4+CXCR5+CCR6+CXCR3- Tfh17 cells in TAK patients that was associated with a significant enrichment of CD19+ B cell activation. Functionally, Tfh cells helped B cells to proliferate, differentiate into memory cells, and secrete IgG antibodies. Maturation of B cells was inhibited by JAK inhibitors. Locally, in areas of arterial inflammation, we found a higher proportion of tertiary lymphoid structures comprised CD4+, CXCR5+, programmed death 1+, and CD20+ cells in TAK patients compared to GCA patients. CD4+CXCR5+ T cells in the aortas of TAK patients had an oligoclonal α/β TCR repertoire.CONCLUSION:We established the presence of a specific Tfh cell signature in both circulating and aorta-infiltrating CD4+ T cells from TAK patients. The cooperation of Tfh cells and B cells might be critical in the occurrence of vascular inflammation in patients with TAK.

Background: Not rarely aortitis is firstly identified in thoracic aorta aneurysm/dissection specimens only by histopathology in the absence of clinical evidence of systemic inflammatory disease emphasizing the importance of histology for the diagnosis of aortitis. Regardless of the improvement of the pathologi-cal assessment of aortic diseases by the recent consensus statements on surgical pathology of the aorta, histology can be confusing since medial degenerative changes (MDC) can be prominent in a background where inflammation is sometimes limited. This raises the question of the role of aging or other degener-ative process versus the role of inflammation in the damage to aorta wall. Patients and Methods: In this study, besides inflammation, we evaluated aorta samples from aortitis cases focusing on the histological scoring of MDC. In this retrospective single center study, we retrieved 719 cases of ascending aorta aneurysms or dissections operated on from January 2010 until June 2018. MDC (elastic fiber fragmentation and/or loss, smooth muscle nuclei loss, mucoid extracellular matrix accumu-lation intralemellar or translamellar) were estimated using a scoring system derived from that of the con-sensus statement. Noninfectious aortitis group versus age-matched non-inflammatory degenerative aortic disease group were compared. Results: Noninfectious aortitis was pathologically diagnosed in 62 patients (8.6%). Among the 62 non-infectious aortitis patients, 47 patients (75.8%) had aortitis identified pathologically prior to the clinical diagnosis. Higher MDC scores were observed at all aortic sizes in aortitis group versus non-aortitis group, especially for elastic fiber damage and smooth muscle cell loss. Conclusions: Aortitis is remarkably associated with severe damage to the aorta wall resulting in advanced MDC scores. Inflammatory process is responsible for higher MDC in the aorta wall than aging or other degenerative process. (c) 2021 Elsevier Inc. All rights reserved.

Sudden cardiac death, mostly related to ventricular arrhythmia, is a major public health issue, with still very poor survival at hospital discharge. Although coronary artery disease remains the leading cause, other etiologies should be systematically investigated. Exhaustive and standardized exploration is required to eventually offer specific therapeutics and management to the patient as well as his/her family members in case of inherited cardiac disease. Identification and establishing direct causality of the detected cardiac anomaly may remain challenging, underlying the need for a multidisciplinary and experimented team.

La mort subite de l’adulte, mode de décès correspondant le plus souvent à un trouble du rythme cardiaque ventriculaire, est un problème majeur de santé publique. Bien que la maladie coronaire soit la principale cause de mort subite cardiaque, d’autres étiologies doivent être systématiquement envisagées et recherchées. Un bilan étiologique exhaustif et standardisé est nécessaire pour optimiser la prise en charge du patient et de sa famille dans le cas d’une maladie cardiaque héréditaire. L’identification d’une anomalie cardiaque et la question de son imputabilité pouvant être délicates, la prise en charge par une équipe pluridisciplinaire expérimentée se justifie pleinement.

Abstract Background Sudden cardiac death (SCD) is a major contributor to the rate of mortality after heart transplantation. However, little is known about the incidence of SCD in heart recipients. Objective To assess the incidence of SCD after heart transplantation. Methods We enrolled consecutive patients transplanted between 2004 and 2017 in two French referral centers. We defined 7 main groups of causes of deaths: SCD, cardiovascular (including Cardiac allograft vasculopathy), infection, primary graft dysfunction, graft failure (including late graft dysfunction, rejection), malignancy and others. Causes of deaths were independently adjudicated by two senior cardiologists based on the analysis of death certificates and medical records. Discrepancies were resolved by discussion until a consensus was made. SCD was defined as an unexpected out-of-hospital cardiac arrest without obvious non-cardiac cause, in the first hour after initiation of symptoms. Results A total of 1,363 patients were included. The median follow-up post-transplant was 3.99 years (IQR=0.49–7.49). 450 patients (33%) deceased during the first year. The leading cumulative causes of death in the first year after transplantation were infection, primary graft failure, multiple organ failure during the period in intensiv car unit. Beyond the post-operativ high-risk period of the first year, the leading cumulative cause of death was SCD: among the 213 deaths that occurred beyond the first year, 44 patients (21%) died from SCD. In this period, the incidence rate of SCD reached 0,82 per 100 person-year (95% CI: 0.51–2.05). Conclusion In a large multicentric and highly phenotyped cohort of heart transplant recipients, the leading cumulative cause of death beyond the first-year post transplant was sudden cardiac death. Our results open discussion on management of heart recipient, such as the implementation of cardioverter-defibrillators. Figure 1. Cumulative incidence of causes of death in heart transplant recipients beyond the first year (n=913). Funding Acknowledgement Type of funding source: None

Cardiac allograft vasculopathy (CAV) is a major contributor of heart transplant recipient's mortality. Little is known about determinants of CAV trajectories at a population level. We aimed to identify the respective contribution of immune and non-immune factors in the different evolutive profiles of CAV. Heart transplant recipients receiving care at 2 academic centers (2004 to 2016) were included. Patients underwent prospective, protocol-based monitoring consisting of repeated coronary angiographies together with systematic assessment of clinical, functional, histological and immunological parameters. The outcome was CAV trajectories, identified with unsupervised latent class mixed models. The independent, predictive factors of CAV trajectories were investigated with multinomial regressions (NCT04117152). Overall, 815 patients were included. The median follow-up post-transplant was 7.7 years (IQR=5.14) with 2,742 coronary angiographies analyzed. We identified 4 distinct profiles of CAV trajectories over 10 years that were characterized by i) Patients without CAV at baseline and non-progression (n=459, 56.3%), ii) patients without CAV at baseline and late onset CAV progression (n=62, 7.6%), iii) patients with mild baseline CAV and mild progression (n=188 23.1%), iv) patients with mild baseline CAV and accelerated CAV progression (n=106, 13.0%, discrimination 0.92). Six early independent predictors of CAV trajectories were identified: donor age (p<0.001), donor male gender (p<0.001), donor tobacco consumption (p=0.001), recipient post-transplant dyslipidemia (p=0.009), preexisting or de novo class II anti-HLA donor-specific antibodies (p=0.004) and episode of acute cellular rejection ≥2R during the first year post transplantation (p=0.028). In a large multicentric and highly phenotyped prospective cohort of heart transplant recipients, we identified 4 robust CAV trajectories and their respective immune and non-immune determinants. Our results provide the basis for a trajectory-based assessment of heart transplant patients for early patient risk stratification and patient monitoring. Factors associated CAV trajectories in multivariate analyses in the derivation cohort. This table shows the association of clinical, immunological, functional and structural parameters associated with CAV trajectories in multivariate multinomial regression analysis. The trajectory of reference was trajectory #1, including patients with no CAV at baseline and stable CAV grade over time. Type of funding source: None

Post thrombotic syndrome is a frequent complication of deep venous thrombosis, associated with high morbidity. Treatments currently available are invasive. Pulsed cavitational ultrasound therapy (PCUT) is a new technique to destroy remotely soft tissue. We demonstrated that PCUT was able to recanalize non-invasively in in-vitro model of human blood clot. We aim to test the safety and efficacy of venous recanalization by non-invasive PCUT in vivo swine model of acute venous thrombosis. All the experiments were performed on White large X Landrace swine. We induced an acute femoral deep venous thrombosis by using endovascular approach combined with local injection of thrombin. A 3 cm length occlusive thrombosis was obtained after 2 hours. Swine were divided in three groups: one with PCUT without follow-up ( n = 11), one with PCUT and follow-up at 14 days ( n = 8), and a control group also followed for 14 days ( n = 5). Acutely and during follow up all swine received curative anticoagulation. To achieve PCUT, a 2.25 MHz transducer (Imasonic©) centered by a linear probe was used and cavitation was obtained in the centre of the vein. Effectiveness of recanalization was evaluated by echo-Doppler and phlebography. Safety was assessed by Doppler ultrasound and by histological analysis of vein, artery and lungs. Among the 24 swine, we obtained 22 occlusive venous thromboses and 2 partials. The median length of the thrombus was 26 ± 4.4 mm. Acutely, thrombosis recanalization was obtained among the 19 swine with PCUT with median treatment duration of 33 min. After a 14-day follow-up, 75% of recanalisation remains permeable vs. 0% of vein permeable in the no therapy group ( P = 0.008). Residual diameter was 2.6 ± 1.2 mm, 50% of the venous diameter. No embolism or pulmonary infarction was observed in all pigs ( Fig. 1 ). We have demonstrated in vivo the safety and the efficacy of PCUT for non-invasive venous recanalization, persistent after 2 weeks.