Background Controlled prospective clinical trials on the treatment of diabetic macular oedema (DME) using anti-VEGF compounds show very good results in visual acuity gain over several years. To date, only limited data are available from comparable studies under real-life settings in clinical routine. However, real-life data from other indications for anti-VEGF treatment suggest that, in clinical routine, gain in visual acuity is less pronounced and cannot be maintained over a longer period of time, which is related to the significantly lower number of injections administered in clinical routine. Here we report a case series from our clinical routine of patients treated with ranibizumab for visual significant DME. Patients/Material and Methods Retrospective case series of 335 cases with follow-up of up to 3 years. All cases in our clinic treated for visual significant DME with at least one injection of ranibizumab were evaluated for the course of visual acuity gain and number of injections received. Results A mean gain in visual acuity (VA) of + 5.6 and + 3.7 letters was found in years one and two, respectively, with a median VA of logMAR 0.52 (decimal 0.3) at baseline. The steepest increase in VA is found during the first 4 months, with a less pronounced increase up to month 16. The mean number of injections was 5.7, 3.2 and 1.1 for years one, two, and three, respectively. Conclusions Results of real life treatment in clinical routine are found to fall behind controlled, prospective trials, as found to the findings in other anti-VEGF indications: mean gain in VA is lower than in prospective trials, and the initial gain cannot be fully maintained over a prolonged time period. Similarly, the number of injections received is markedly lower than in controlled trials. This can partially be explained by differences in study populations and a negative selection bias in longer term results. However, additional barriers that hamper timely treatment tailored to disease activity requirements must be identified and circumvented where possible.

Background Treatment of neovascular age-related macular degeneration (nvAMD) under real life conditions may differ from controlled prospective trials with respect to the number of injections and long term preservation of visual acuity. In many instances, intervals for controls and re-injection cannot be maintained as frequently as required. This case series examines actual intervals for control and re-injection visits, in order to estimate how prolonged intervals have an impact on momentary visual acuity and how long term visual outcome is affected. Patients/Material and Methods Retrospective case series of 1,324 eyes with nvAMD, treated with a total of 8,150 ranibizumab injections (according to the PRN regimen) or 1,725 aflibercept injections (according to a fixed regimen), during the observation period of up to 3 years. The evaluation covered the time interval between visits, impact of this on the course of visual acuity, as well as the number of injections throughout treatment. Results Planned intervals of 4 or 8 weeks between visits were more often exceeded in the PRN regimen than with the fixed regimen. Visual acuity does not peak after 4 weeks, but only between 6 and 8 weeks. No statistically significant difference between aflibercept and ranibizumab was found. If the mean interval for re-injection was maintained at 4-6 weeks, this gave the greatest gains in visual acuity at end of years 1 and 2, respectively. Any prolongation of these intervals was accompanied by worse long term visual acuity. The fixed regimen is associated with consistently briefer re-treatment intervals during years 2 and 3, than with the PRN regimen. Conclusion Our data point to the importance of frequent controls accompanied by timely retreatment, as these have a major impact on visual outcome. It therefore appears to be more important to choose a treatment plan that facilitates frequent re-injections than to select either of the two compounds.

Seit 10 Jahren steht uns in der klinischen Routine die intravitreale Therapie mit Hemmern des vaskulären endothelialen Wachstumsfaktors (Anti-VEGF) zur Verfügung. Die erste zugelassene Indikation war die neovaskuläre altersabhängige Makuladegeneration (nvAMD), gefolgt vom diabetischen Makulaödem (DMOE), Makulaödem bei retinalen Venenverschlüssen und der myopen chorioidalen Neovaskularisation. Zuletzt wurden CNVs jeglicher Genese mit in die Indikationen aufgenommen.

Zusammenfassung Hintergrund Die Behandlungswirklichkeit der neovaskulären altersbedingten Makuladegeneration (nvAMD) unterscheidet sich hinsichtlich Injektionsintervallen und langfristiger Visusstabilität von kontrollierten prospektiven Studien. Real-Life-Daten zeigen, dass in der klinischen Routine engmaschige Kontroll- und Wiederbehandlungsintervalle oft nicht eingehalten werden. Wir analysieren an einer Fallserie die tatsächlichen Intervalle für Kontrollen und Wiederbehandlung und untersuchen, wie sich verlängerte Intervalle unmittelbar auf den Visusverlauf auswirken und welche Konsequenzen dies für den langfristigen Visuserhalt hat. Patienten/Material und Methoden Retrospektive Fallserie von 1324 Augen mit nvAMD, die über einen Beobachtungszeitraum von bis zu 3 Jahren 8150 Ranibizumab-Injektionen (nach PRN-Schema) bzw. 1725 Aflibercept-Injektionen (nach festem Schema) erhalten haben. Die Intervalle zwischen aufeinanderfolgenden Visiten, der Visusverlauf und die Anzahl der Injektionen im Therapieverlauf wurden ausgewertet. Ergebnisse Die angestrebten Intervalle zwischen einzelnen Visiten von 4 bzw. 8 Wochen werden im PRN-Schema häufiger überschritten als im fixen Schema. Im Durchschnitt ist der maximale Visusanstieg nach einer Injektion nicht nach 4 Wochen, sondern erst nach etwa 6 – 8 Wochen erreicht. Ein statistisch signifikanter Unterschied zwischen Aflibercept und Ranibizumab wurde nicht gefunden. Die besten Visusergebnisse nach 1 und 2 Jahren werden mit einem durchschnittlichen Wiederbehandlungsintervall von 4 – 6 Wochen erreicht. Verlängerte Intervalle gehen mit schlechterem Langzeitvisus einher. Das fixe Schema zeigt auch im Therapieverlauf im 2. und 3. Jahr kürzere Re-Injektionsintervalle und bessere Visusergebnisse als das PRN-Schema. Schlussfolgerungen Unsere Daten zeigen, dass engmaschige Nachkontrollen und kurze Behandlungsintervalle wichtig und wesentliche Einflussfaktoren für die Visusergebnisse sind. Insgesamt erscheint die Wahl eines Therapieschemas, das dies ermöglicht, wichtiger als die Wahl des Präparates selbst.

Zusammenfassung Hintergrund Prospektive kontrollierte Studien zur Behandlung des diabetischen Makulaödems (DME) mit Anti-VEGF-Therapeutika zeigen ein sehr gutes Visusergebnis über mehrere Jahre hinweg. Bisher liegen kaum Daten über Ergebnisse in der klinischen Behandlungsrealität vor, obwohl aus anderen Indikationsbereichen bekannt ist, dass die Ergebnisse der klinischen Routine oft denen aus prospektiven, kontrollierten Studien in Visusergebnis und Anzahl an Injektionen hinterherhinken. Wir berichten über eine Fallserie der Behandlung des DME an unserer Klinik. Patienten/Material und Methoden Retrospektive Fallserie von 335 Fällen mit einer Nachbeobachtungszeit von bis zu 3 Jahren. Fälle aus einem Zentrum, die wegen eines visusrelevanten diabetischen Makulaödems mindestens 1 Lucentisinjektion erhalten haben, wurden unter Auswertung des Verlaufs der zentralen Sehschärfe sowie der Anzahl von Injektionen ausgewertet. Ergebnisse Es findet sich ein mittlerer Gewinn an Sehschärfe im 1. und 2. Jahr von + 5,6 bzw. + 3,7 Buchstaben im Vergleich zur Baseline bei einem Ausgangsvisus von logMAR 0,52 (dezimal 0,3). Der Visusgewinn wird hauptsächlich in den ersten 4 Monaten erreicht, danach findet sich noch bis Monat 16 ein weiterer, jedoch flacherer Anstieg der Sehschärfe. Die mittlere Anzahl von Injektionen lag im 1., 2. und 3. Jahr bei 5,7, 3,2 und 1,1 Injektionen. Schlussfolgerung Die Daten zeigen einen Unterschied in der Behandlungsrealität des DME im Vergleich zu prospektiven, kontrollierten Studien, wie er bereits bei anderen Indikationen der Anti-VEGF-Therapie gefunden wurde: Der initiale Visusgewinn fällt geringer aus als in kontrollierten Studien und er kann nicht vollständig über längere Zeit gehalten werden. Diese geht einher mit einer deutlich geringeren Anzahl an Injektionen als in kontrollierten Studien. Gründe können in unterschiedlichen Patientenpopulationen liegen sowie in einer Negativselektion im Langzeitverlauf. Barrieren, die darüber hinaus eine zügige und bedarfsgerechte Therapie behindern, müssen weiter identifiziert und möglichst umgangen werden.

Background The evaluation of relationships in clinical case series is complicated by statistical pitfalls, one of which is spurious correlation. In this case, one or more potential factors are actually not related to a target measure, yet it may be wrongly inferred that they are. This may be due to either coincidence or the presence of a one or more confounding unregarded factors. In randomised clinical trials, it is attempted to eliminate such confounding factors or to control them by randomisation. However, this approach is not applicable in retrospective case series, and other statistical methods must be applied, such as multivariate analyses, taking into account all known variables. Patients/Material and Methods Statistical evaluation of the impact of different variables on the change in visual acuity after year 2 in a cohort of 1300 cases of nvAMD. The investigated variables are: visual acuity (VA) at baseline, central retinal thickness at baseline, age at baseline, mean interval between visits, number of injections, initial gain in VA after upload, and a change of the anti-VEGF compound. The target outcome measure was the change in VA as letter score at the end of year 2. Results All investigated variables have a marked impact on VA outcome when only single regression analysis is performed. Initial analysis of a switch in therapy gives a seemingly large effect on VA. However, multivariate analysis to avoid spurious correlations shows that only the following variables influence VA outcome with statistical significance: VA at baseline, initial gain in VA after upload, number of injections, mean interval between visits, and central retinal thickness at baseline. A switch in therapy had no statistically significant effect on VA outcome. Conclusion A switch in anti-VEGF therapy is not causally related to better VA outcome. In the statistical evaluation of non-randomised, retrospective case series, special attention must be given to potential confounding variables. When subgroups under investigation are not well balanced for confounding factors, misleading spurious correlations can result, leading to incorrect inferences.

Treatment of neovascular age-related macular degeneration (AMD) with anti-vascular endothelial growth factor agents has been improved since its introduction in Germany. Several observational studies have demonstrated an increased frequency of injections in parallel with improved visual outcomes during the first year of treatment over the last 7 years. These results are reflected in several case series. However, studies with a longer follow-up reported that visual function regressed to baseline vision following an initial improvement, e.g. during the first three years of treatment. A delay in treatment initiation has been reported mainly for rural areas and management models involving more than one ophthalmologist or institution. Encouragingly, recent data confirm a positive trend towards reducing treatment delay, increasing injection frequency and improving treatment outcomes. Still, further improvements are needed to attain optimal treatment outcomes achievable under routine clinical conditions in Germany.

Zusammenfassung Hintergrund: Real-Life-Daten zur Behandlung der neovaskulären AMD in Deutschland zeigen ein deutlich schlechteres Visusergebnis als die entsprechenden prospektiven interventionellen Studien. Dies liegt u. a. an Unterschieden in der Patientenpopulation (einschließlich Ausgangsvisus, Stadium der AMD, Stadium der Vernarbung und Atrophie), sowie an Unterschieden in der Therapieadhärenz. Wir haben die Frage gestellt, welcher dieser Faktoren das Visusergebnis in unserer täglichen Routine mehr beeinflusst. Patienten und Methoden: 1500 Fälle mit neovaskulärer AMD wurden über einen Zeitraum von bis zu 5 Jahren für diese Untersuchung retrospektiv ausgewertet. Es wurden alle Fälle eingeschlossen, die mindestens 3 intravitreale Injektionen erhalten haben, es wurden keine Fälle ausgeschlossen. Behandelt wurde nach PRN-Schema (PRN: pro re nata). Ergebnisse: Insgesamt zeigen sich für den Visusverlauf und Anzahl der Injektionen Werte, die gut vergleichbar sind mit anderen deutschen Real-Life-Studien (Letter Score + 1,4 und − 0,8; Anzahl Injektionen 5,2 und 3,3; jeweils im 1. und 2. Jahr). Dabei ist die Streuung der Visusergebnisse beträchtlich. Definiert man eine Subgruppe, die charakterisiert ist durch signifikant besseren Ausgangsvisus und signifikant höhere Anzahl von Spritzen, findet man erwartungsgemäß ein signifikant besseres Ergebnis. Dieses bessere Ergebnis wird jedoch noch von einer anderen Subgruppe übertroffen, die nur durch ihre höhere Therapieadhärenz charakterisiert ist. Tatsächlich fallen nur etwa 30 % aller Fälle in diese Gruppe und haben sich relativ strikt an das vorgegebene PRN-Schema gehalten. Diese Gruppe zeigt einen Letter Score von + 3,4 und + 1,6 und eine Anzahl von Injektionen von 7,0 und 5,8, ohne dabei nach Ausgangsstadien der AMD zu selektieren. Schlussfolgerung: In dieser Untersuchung hat die Therapieadhärenz einen größeren Einfluss auf den Effekt der Anti-VEGF-Behandlung als eine Gruppierung nach früheren Stadien der AMD. Dieser Befund sollte ermutigen, in der täglichen Praxis die Patientenführung und Information mit dem Ziel einer erhöhten Therapieadhärenz zu verbessern. Anders als der Ausgangsbefund kann dies vom behandelnden Arzt beeinflusst werden.

Zusammenfassung Hintergrund: Real-Life-Daten zur Behandlung der neovaskularen AMD in Deutschland zeigen ein deutlich schlechteres Visusergebnis als die entsprechenden prospektiven interventionellen Studien. Dies liegt u.a. an Unterschieden in der Patientenpopulation (einschlie ss lich Ausgangsvisus, Stadium der AMD, Stadium der Vernarbung und Atrophie), sowie an Unterschieden in der Therapieadharenz. Wir haben die Frage gestellt, welcher dieser Faktoren das Visusergebnis in unserer taglichen Routine mehr beeinflusst. Patienten und Methoden: 1500 Falle mit neovaskularer AMD wurden uber einen Zeitraum von bis zu 5 Jahren fur diese Untersuchung retrospektiv ausgewertet. Es wurden alle Falle eingeschlossen, die mindestens 3 intravitreale Injektionen erhalten haben, es wurden keine Falle ausgeschlossen. Behandelt wurde nach PRN-Schema (PRN: pro re nata). Ergebnisse: Insgesamt zeigen sich fur den Visusverlauf und Anzahl der Injektionen Werte, die gut vergleichbar sind mit anderen deutschen Real-Life-Studien (Letter Score +1,4 und -0,8; Anzahl Injektionen 5,2 und 3,3; jeweils im 1. und 2. Jahr). Dabei ist die Streuung der Visusergebnisse betrachtlich. Definiert man eine Subgruppe, die charakterisiert ist durch signifikant besseren Ausgangsvisus und signifikant hohere Anzahl von Spritzen, findet man erwartungsgema ss ein signifikant besseres Ergebnis. Dieses bessere Ergebnis wird jedoch noch von einer anderen Subgruppe ubertroffen, die nur durch ihre hohere Therapieadharenz charakterisiert ist. Tatsachlich fallen nur etwa 30% aller Falle in diese Gruppe und haben sich relativ strikt an das vorgegebene PRN-Schema gehalten. Diese Gruppe zeigt einen Letter Score von +3,4 und +1,6 und eine Anzahl von Injektionen von 7,0 und 5,8, ohne dabei nach Ausgangsstadien der AMD zu selektieren. Schlussfolgerung: In dieser Untersuchung hat die Therapieadharenz einen gro ss eren Einfluss auf den Effekt der Anti-VEGF-Behandlung als eine Gruppierung nach fruheren Stadien der AMD. Dieser Befund sollte ermutigen, in der taglichen Praxis die Patientenfuhrung und Information mit dem Ziel einer erhohten Therapieadharenz zu verbessern. Anders als der Ausgangsbefund kann dies vom behandelnden Arzt beeinflusst werden. Abstract Background: Data from real-life studies on neovascular AMD (nvAMD) generally fall significantly behind respective data from interventional prospective trials. This can be attributed at least partially to differences in patient cohorts concerning both stages of AMD (including consecutive scarring or atrophy), as well as adherence to therapy. We have been interested in the question which of the two factors most affects outcome in a real-life setting. Patients and Methods: Retrospective study of 1500 cases of nvAMD over a time period of up to 5 years. Inclusion of all cases treated for nvAMD which received at least 3 intravitreal injections, no exclusion of cases. Treatment was according to pro re nata (PRN) scheme. Results: In total, results for gain in visual acuity (letter score +1,4 and -0,8 for year 1 and 2, respectively), and number of injections (5,2 and 3,3) are well comparable to data from other German real-life studies. The variance within the dataset, however, is relatively large. Definition of one subgroup characterized by significantly better baseline visual acuity and significantly higher number of injections demonstrates expectedly significantly better outcome. This better performance, however, is outranged by a subgroup defined only by its significantly higher adherence to therapy. In fact, only approx. 30% of all cases fall into this category and followed the desired PRN intervals reasonably well. This group shows gain in visual acuity of +3,3 and +1,6 with number of injections of 7,0 and 5,8 while not being selected according to stages of AMD at baseline. Conclusion: In this setting adherence to treatment more than the stage of nvAMD at baseline determined long term outcome of anti-VEGF treatment. This is encouraging for every days work where unfortunately late stages of AMD are not seen rarely. This finding emphases the importance of patient counseling and information to improve adherence to treatment.

Two computational models for research on retinal implants are presented. In the first model, the electric field produced by a multi-electrode array in a uniform retina is calculated. It is shown how cross talk of activated electrodes and the resulting bunching of field lines in monopole and dipole activation prevent high resolution imaging with retinal implants. Furthermore, it is demonstrated how sequential stimulation and multipolar stimulation may overcome this limitation. In the second model a target volume, i.e., a probe cylinder approximating a bipolar cell, in the retina is chosen, and the passive Heaviside cable equation is solved inside this target volume to calculate the depolarization of the cell membrane. The depolarization as a function of time indicates that shorter signals stimulate better as long as the current does not change sign during stimulation of the retina, i.e., mono-phasic stimulation. Both computational models are equally applicable to epiretinal, subretinal, and suprachoroidal vision implants.

The electrode configuration in an implanted visual prosthesis array affects the spatial electric field distribution within the retina, contributing to current focusing and virtual electrode (VE) stimulation strategies. In this paper, a finite element model incorporating various electrode configurations was used to study the interaction between electrode size and electrode-to-cell distance in current focusing and VE stimulation paradigms. The electrode array unit comprises an active electrode, six flanking return electrodes and a distant monopolar return. A quasi-monopolar (QMP) fraction is defined as the proportion of current which can be preferentially returned through the distant return, in comparison with the more adjacent flanking electrodes. The simulation results indicate that current focusing and VE strategies can be optimized by tuning the QMP fraction. The QMP fraction is adjusted to optimize the electric field spread based on retinal ganglion cell (RGC) density in the degenerate retina, thereby offsetting the effect of inhomogeneous distribution of surviving RGCs and leading to a uniform stimulation paradigm across electrodes. Importantly, there is negligible difference in functional performance across electrode configurations for distances less than the electrode diameter, implying that the stimulation mode does not significantly affect activation threshold or activated retinal area for electrode diameters greater than the retinal thickness. Furthermore, the QMP fraction has a significant effect on VE performance, defined by activation threshold and activated retinal area, when threshold current is evenly divided between two adjacent active electrodes.

In retinal neuroprostheses, spatial interaction between electric fields from various electrodes - electric crosstalk - may occur in multielectrode arrays during simultaneous stimulation of the retina. Depending on the electrode design and placement, this crosstalk can either enhance or degrade the functional characteristics of a visual prosthesis. To optimize the device performance, a balance must be satisfied between the constructive interference of crosstalk on dynamic range and power consumption and its negative effect on artificial visual acuity. In the present computational modeling study, we have examined the trade-off in these positive and negative effects using a range of currently available electrode array configurations, compared to a recently proposed stimulation strategy - the quasi monopolar (QMP) configuration - in which the return current is shared between local bipolar guards and a distant monopolar electrode. We evaluate the performance of the QMP configuration with respect to the implantation site and electrode geometry parameters. Our simulation results demonstrate that the beneficial effects of QMP are only significant at electrode-to-cell distances greater than the electrode dimensions. Possessing a relatively lower activation threshold, QMP was found to be superior to the bipolar configuration in terms of providing a relatively higher visual acuity. However, the threshold for QMP was more sensitive to the topological location of the electrode in the array, which may need to be considered when programming the manner in which electrode are simultaneously activated. This drawback can be offset with a wider dynamic range and lower power consumption of QMP. Furthermore, the ratio of monopolar return current to total return can be used to adjust the functional performance of QMP for a given implantation site and electrode parameters. We conclude that the QMP configuration can be used to improve visual information-to-stimulation mapping in a visual prosthesis, while maintaining low power consumption.

A computational model for research on retinal implants is presented. In this model, the electric field produced by a multi-electrode array in a uniform retina is calculated. It is shown how this model can be used to answer questions as to cross talk of activated electrodes, bunching of field lines in monopole and dipole activation, sequential stimulation, multipolar stimulation, etc. The model is equally applicable to epiretinal, subretinal, and suprachoroidal vision implants.

A computational model is presented that can be used as a tool in experimental research in retinal implants. In this model a target volume (i.e., a probe cylinder approximating a bipolar cell) in the retina is chosen, and the passive Heaviside cable equation is solved inside the target volume to calculate the depolarization of the cell membrane. The depolarization as a function of time indicates that shorter signals stimulate better, as long as the current does not change sign during stimulation of the retina. The model is equally applicable to epiretinal, subretinal, and suprachoroidal vision implants.

BACKGROUND:Replacing the function of visual pathway neurons by electronic implants is a novel approach presently explored by various groups in basic research and clinical trials. The novelty raises unexplored methodological aspects of clinical trial design that may require adaptation and validation.METHODS:We present procedures of efficacy and safety testing for subretinal visual implants in humans, as developed during our pilot trial 2005 to 2009 and multi-centre clinical trial since 2010.RESULTS:Planning such a trial requires appropriate inclusion and exclusion criteria. For subretinal electronic visual implants, patients with photoreceptor degeneration are the target patient group, whereas presence of additional diseases affecting clear optic media or the visual pathway must be excluded. Because sham surgery is not possible, a masked study design with implant power ON versus OFF is necessary. Prior to the efficacy testing by psychophysical tests, the implant's technical characteristics have to be controlled via electroretinography (ERG). Moreover the testing methods require adaptation to the particular technology. We recommend standardised tasks first to determine the light perception thresholds, light localisation and movement detection, followed by grating acuity and vision acuity test via Landolt C rings. A laboratory setup for assessing essential activities of daily living is presented. Subjective visual experiences with the implant in a natural environment, as well as questionnaires and psychological counselling are further important aspects.CONCLUSIONS:A clinical trial protocol for artificial vision in humans, which leads a patient from blindness to the state of very low vision is a challenge and cannot be defined completely prior to the study. Available tests of visual function may not be sufficiently suited for efficacy testing of artificial vision devices. A protocol based on experience with subretinal visual implants in 22 patients is presented that has been found adequate to monitor safety and efficacy.