Introduction La thérapie par cellules CAR-T, approuvée depuis 2017, est une immunothérapie utilisée contre des hémopathies réfractaires comme les leucémies, les lymphomes B, le myélome multiple et certaines maladies auto-immunes (lupus, sclérodermie systémique, myopathies inflammatoires). Observations Nous rapportons le cas d’une patiente de 73 ans, suivie en hématologie pour un lymphome B diffus à grandes cellules (LNHB), stade IV. Plusieurs lignes de chimiothérapie ont été administrées : R-CHOP, méthotrexate, R-DHAOx, méthotrexate intrathécal, puis une intensification par BEAM avec autogreffe de cellules souches et R-ICE. Après une rechute méningée, elle a été traitée par R-ICE et cellules CAR-T (tisagenlecleucel). Deux ans après la thérapie CAR-T, des lésions cutanées asymptomatiques, évoluant par poussées résolutives (apparition puis régression), sont apparues. Un TEP-scan a révélé des lésions cutanées hypermétaboliques sans atteinte viscérale ni rechute de LNH B. Les biopsies ont montré une lymphoprolifération T à petites et moyennes cellules, avec en immunohistochimie (IHC) une positivité pour CD3, Ki67, CD30 exprimé par 80 % de la population lymphocytaire mais négativité pour CD20, CD2, CD5, CD7, CD4, CD8. La recherche de clonalité T a montré une population oligoclonale similaire dans la peau et dans le sang. Le monitoring des CAR-T par PCR a montré 795 copies de transgène CAR-T par million de cellules sanguines. Le nombre de cellules CAR-T circulantes augmentait à 33/mm3 (8 % des lymphocytes T) en cytométrie de flux. Dans la peau, la PCR spécifique CAR-T montrait une charge virale qui était nettement supérieure à celle du sang, avec environ 5 % des cellules tumorales portant les séquences LTR du vecteur (0,052 copies/cellule). De nouvelles lésions sont apparues avec accroissement des anciennes malgré une photochimiothérapie pendant 3 mois. Une nouvelle histologie a montré une lymphoprolifération T à moyennes et grandes cellules, en nappes dermiques avec rares mitoses et apoptoses et épidermotropisme CD3+, CD30+ majoritaire, MUM1+ et ALK- en IHC. Une nouvelle ligne thérapeutique par brentuximab védotin a été initiée. Après la 3e cure, une réévaluation a montré une progression clinique des lésions qui se sont étendues et multipliées. Un nouveau traitement par gemcitabine est en cours. Discussion En novembre 2023, la FDA a lancé une alerte sur de possibles lymphomes T chez des patients ayant reçu des thérapies CAR-T (environ 20 cas sur 34 000 traitements reçus). Bien que l’examen de la FDA soit toujours en cours, il n’est pas encore clair si ces lymphoproliférations sont causées par la thérapie CAR-T. La question demeure ouverte : les cellules CAR-T favorisent-elles cette prolifération T ou s’agit-il d’une prolifération clonale de cellules CAR–T ? Pour notre cas, le doute persiste quant à l’origine des cellules CAR-T, sachant que la charge virale était nettement inférieure au nombre de cellules dans la biopsie, bien que nettement supérieure dans le sang. D’autres éléments de séquençage des CAR-T sont en cours pour préciser l’association ou non de cette lymphoprolifération CD30+. Conclusion Si le traitement par cellules CAR-T reste bénéfique pour les patients résistant aux thérapies conventionnelles, une vigilance s’impose pour ces patients, freinant potentiellement le futur développement de cette thérapie pour d’autres maladies non tumorales.

Introduction (contexte de la recherche) In human, secreted α- and β-tryptase are encoded by the TPSAB1/TPSB2 genes, which frequently undergo copy number variations. For instance, Hereditary alpha-Tryptasemia (HαT) is a frequent genetic trait characterized by additional copies of the TPSAB1 gene encoding the α-tryptase allele. To date, the most frequent HαT-associated haplotypes are α-duplication (ααβ) or α-triplication (αααβ), associated with a wild-type β-allele copy at TPSB2. Very few is known regarding other tryptase haplotypes. Objective To investigate a rare copy number variation of the TPSAB1/TPSB2 genes, displaying 4 α-tryptase but only 1 β-tryptase encoding genes. Methods TPSAB1/TPSB2 copy number variations were determined by droplet digital PCR according to the reference method described by Lyons et al. (2016). Tryptase genotypes from 1335 patients recruited in care setting from more than 70 French centers were analyzed. Apparent copy numbers obtained from undigested DNA samples were analyzed to stratify individuals with identical copy numbers. Familial studies were performed when available to solve ambiguous genotypes. Results We hypothesized that the 4α1β copy number was associated with the ααα0:αβ genotype. Other possible genotypes (αα0:ααβ or α0:αααβ) were unlikely due to the absence of the αα0:αβ genotype (3α1β) and the α0:αβ (2α1β) in our cohort. Moreover, a subgroup of 14 subjects with 3α2β copy number displayed apparent copy number on undigested DNA samples consistent with the ααα0:ββ genotype rather than with the ααβ:αβ genotype. Finally, we were able to obtain two familial pedigrees among such individuals, which were all concordant with the ααα0 haplotype. Conclusions This study describes a new tryptase gene haplotype (ααα0) associating TPSAB1 triplication and TPSB2 deletion, present in 23 index cases (23/642 (4%) of HαT). This was the third more frequent HαT-associated haplotype after ααβ (86%) and αααβ (11%). This study illustrates the importance of undigested DNA samples in tryptase genotyping. In addition, the potential existence of rare homozygous individuals, thus completely devoided of β-tryptase alleles, entails that human subjects are not protected from functional mast cell tryptase deficiency.

L’atteinte cutanéomuqueuse et articulaire de la maladie de Behçet reste jusqu’à ce jour un défi thérapeutique avec des réponses variables au traitement conventionnel. De nouvelles approches thérapeutiques avec les biothérapies ont montré des réponses encourageantes [1], [2]. La maladie de Behçet est associée à des variations génétiques du récepteur de l’interleukine 23, ainsi qu’à une augmentation de l’expression de cette interleukine au niveau des lésions cutanées et des lymphocytes circulants [3]. Le guselkumab est un anticorps monoclonal qui inhibe l’interleukine 23, approuvé pour le traitement du psoriasis et du rhumatisme psoriasique. L’objectif de notre étude est d’évaluer l’efficacité du guselkumab dans le traitement des formes cutanéo-muqueuses et articulaires réfractaires de la maladie de Behçet. Il s’agit d’une étude pilote prospective multicentrique regroupant 16 patients (âge médian 42 ans [37 à 47 ans]) ayant une maladie de Behçet active avec des manifestations cutanées, muqueuses et/ou articulaires en échec d’au moins une ligne thérapeutique. Les patients ont reçu guselkumab 100 mg par voie sous-cutanée à l’inclusion, à la 4e semaine, puis toutes les 8 semaines. Le critère principal d’évaluation est l’efficacité du traitement à 12 semaines. En médiane, le guselkumab a été prescrit comme troisième ligne thérapeutique chez les patients. Les traitements antérieurs reçus comportaient : colchicine (16 patients), aprémilast (4 patients), méthotrexate (4 patients), azathioprine (3 patients), thalidomide (3 patients), mycophénolate mofetil (2 patients), anti-TNFα (2 patients), ustékinumab (2 patients) et tofacitinib (1 patient). Parmi les 12 patients inclus pour des ulcérations orales réfractaires, on notait une réduction du nombre médian des aphtes de 4 [IQ 2,5 ; 8] à 1 [IQ 0,5 ; 2] à 12 semaines. Cette réponse était maintenue à la semaine 24, avec un nombre médian d’aphtes oraux à 2,1 [IQ 0,5 ; 3,5]. Concernant les autres manifestations de la maladie, 5 patients présentaient des ulcérations génitales réfractaires et une réduction du nombre médian d’ulcérations génitales a été observée à 12 semaines de 1 [IQ 1 ; 3] à 0 [IQ 0 ; 0,5]. Parmi les 10 patients souffrant d’arthralgies inflammatoires au moment de l’inclusion, on notait une diminution du nombre médian d’articulations douloureuses à la semaine 12, de 6 [IQ 4 ; 8] à 3 [IQ 1 ; 5]. Six patients sur 16 (38 %) ont arrêté le guselkumab au cours des 6 premiers mois de suivi. Les motifs d’arrêt comprenaient une inefficacité (n = 2), des effets secondaires (n = 1) et des rechutes (n = 3). Trois patients ont présenté des diarrhées et le traitement a dû être interrompu chez un patient en raison d’infections récurrentes des voies aériennes supérieures. Le traitement par guselkumab améliore la symptomatologie des patients avec atteinte cutanéomuqueuse et articulaire réfractaire de la maladie de Behçet. Des données à plus long terme et sur d’avantages de patients permettront de mieux définir sa place dans l’arsenal thérapeutique de la maladie de Behçet.

Introduction Les patients transplantés d’organe solide (TOS) sont des patients à haut risque de présenter des lésions pré-cancéreuses ou cancéreuses ano-génitales. Néanmoins, si ce risque est connu, les atteintes cliniques, les traitements et l’évolution de ces lésions sont peu renseignés. L’objectif de cette étude était de déterminer l’évolution clinique des patients. Matériel et méthodes Étude rétrospective multicentrique dans six services de dermatologie en France. Tous les patients présentant des lésions de haut-grade HPV-induites (HSIL) de la sphère ano-génitale étaient inclus. Résultats Vingt-quatre patients dont 13 femmes ont été inclus. L’âge médian était de 54 ans (25–76 ans), avec des transplantés de rein (13), cœur (2), foie (6), poumon (2), pancréas (1). Cinq patients avaient des HSIL avant la transplantation. Les immunosuppresseurs étaient variés mais le mycophénolate mofétil était le plus fréquemment donné (n=10) au diagnostic de HSIL. Les HSIL étaient diagnostiquées à 60 mois en médiane (11–360) post-transplantation. Les femmes avaient toutes une atteinte vulvaire et 6 (46 %) une atteinte anale (anuscopie non réalisée n = 3). Sept hommes avaient une atteinte du pénis, dont 5 avaient une atteinte de l’anus associée. Quatre hommes avaient une atteinte isolée de l’anus. Neuf patients étaient traités par laser, 16 par imiquimod, 3 par 5 fluoro-uracile topique, 2 par podophylotoxine, 8 par chirurgie. La prise en charge était multimodale dans 50 % des cas. L’immunosuppresseur était modifié dans 5 cas. Cinq patients évoluaient vers une maladie invasive dont 4 de manière concomitante aux HSIL et le dernier 36 mois après le diagnostic de HSIL. La durée médiane de suivi était de 20 mois (0–93 mois). Les lésions invasives étaient au niveau du pénis dans 3 cas et au niveau de l’anus dans deux cas. Discussion Les patients TOS présentent des lésions de haut grade HPV induites multifocales avec une atteinte associée fréquente de l’anus qui peut aussi bien atteindre l’homme que la femme. Alors que les dernières recommandations de coloproctologie proposent une recherche d’HPV à haut risque de l’anus chez la femme transplantée depuis plus de 10 ans, ce risque n’est pas évalué chez l’homme. Il s’agit, par ailleurs, de maladies très récidivantes et difficilement contrôlables par les traitements conventionnels. Le risque d’évolution vers une lésion invasive est réel d’où l’importance de ce dépistage. Conclusion L’examen au minimum annuel des organes génitaux et de l’anus doit être systématique chez les patients TOS. Même si la guérison est difficile à acquérir, une stratégie de contrôle des lésions est recommandée afin de limiter l’évolution vers une lésion invasive.

Introduction Les vascularites secondaires à une réactivation chronique du virus de la varicelle (VZV) sont préférentiellement observées chez les patients immunodéprimés. Nous rapportons le cas d’une vascularite cutanée isolée secondaire au VZV chez une patiente de 58 ans transplantée rénale. Observation Une patiente de 58 ans, transplantée rénale pour une polykystose autosomique dominante, avec dysfonction chronique du greffon, consultait pour un purpura chronique des membres inférieurs évoluant depuis environ 6 mois, par poussées spontanément résolutives.À l’examen, les lésions étaient maculopapuleuses, purpuriques, millimétriques, certaines en cocardes, touchant principalement les membres inférieurs mais aussi discrètement les membres supérieurs, l’abdomen.La biopsie cutanée montrait une vascularite dermique avec leucocytoclasie, thrombosante avec nécroses capillaires dermiques, associée à un effet cytopathogène viral épidermique avec noyaux kératinocytaires ballonisés, inclusions en œil de hibou et noyaux plurinucléés. L’immunofluorescence directe montrait des dépôts de C3 autour des capillaires. La PCR VZV sur la biopsie cutanée était positive. Le bilan auto-immun systémique était négatif. Il n’y avait pas d’atteinte cérébrale à l’IRM dédiée, ni pulmonaire ni rénale. Devant l’absence d’atteinte systémique, un traitement par valaciclovir à doses préventives a été introduit, permettant une amélioration clinique. Discussion Quinze cas de vascularite cutanée satellite d’une infection à VZV ont été rapportés, dont 9 chez des patients immunodéprimés : transplantation, diabète, traitement par JAK inhibiteurs… Cinq cas étaient limités à un segment de membre. Deux cas chez des immunodéprimés associaient une atteinte cérébrale. Le VZV est une cause classique de vascularite cérébrale responsable d’accidents vasculaires cérébraux à répétition chez l’immunodéprimé. Le mécanisme physiopathologique évoqué est une vascularite post-infectieuse, avec dans certains cas une réplication endothéliale du VZV. Une surveillance neurologique accrue est donc indispensable chez les patients présentant une vascularite chronique à VZV. Conclusion Nous rapportons le cas d’une patiente de 58 ans, transplantée rénale, présentant une vascularite exclusivement cutanée à VZV. Ce diagnostic rare peut être évoqué devant un purpura atypique chez un patient immunodéprimé, devant le risque de complications neurologiques centrales.

Introduction La mastocytose systémique indolente (MSI), maladie clonale des mastocytes principalement induite par la mutation D816V du gène KIT, s’accompagne de symptômes invalidants à long terme, dont une anaphylaxie pouvant mettre la vie en danger, mais aussi une mauvaise qualité de vie (QdV) et une morbidité significative. La plupart des patients reçoivent des traitements axés sur les symptômes qui s’avèrent souvent inefficaces. L’avapritinib, un inhibiteur oral, puissant et sélectif de la mutation D816V de KIT, est le premier et le seul traitement approuvé pour les patients adultes atteints de MSI dans l’UE et aux États-Unis. Matériel et méthodes Les patients présentant des symptômes de MSI modérés à sévères ayant terminé la Partie 1 ou 2 de l’étude PIONEER (NCT03731260) ont été inclus en ouvert dans l’extension à long terme sur 5 ans (Partie 3). Les patients ont reçu de l’avapritinib à la dose recommandée de 25 mg (1x/j) ou un placebo (tous deux avec le traitement symptomatique optimal) dans la partie 1/2. Dans la partie 3, tous les patients ont reçu de l’avapritinib 25 mg 1x/j. La sécurité d’emploi à long terme a été évaluée, ainsi que les variations du score total des symptômes (STS) selon le score d’évaluation des symptômes de MSI. Résultats Dans la partie 1/2, 226 patients ont reçu un placebo (n=75) ou de l’avapritinib 25 mg 1x/j (n=151). Ces patients sont passés à la partie 3 à partir du 17 novembre 2023. La durée médiane du traitement était de 25,2 mois (intervalle : 0,7–53,5), avec 205 (91 %) patients recevant de l’avapritinib depuis ≥1 an, 132 (58 %) patients recevant de l’avapritinib depuis ≥2 ans, 17 (8 %) patients recevant de l’avapritinib depuis ≥3 ans et 7 (3 %) patients recevant de l’avapritinib depuis ≥4 ans. La plupart des événements indésirables liés au traitement (EILT) étaient de grade 1–2, avec des événements de grade ≥3 similaires au rapport précédent. Trois patients (1 %) ont présenté un événement indésirable grave lié au traitement. Six patients (3 %) ont interrompu le traitement en raison de EILT. Aucune hémorragie intracrânienne ni aucun décès lié au traitement n’ont été rapportés. À 48 et 96 semaines de traitement, les améliorations du STS et de la QdV étaient maintenues. Discussion Un suivi à plus long terme des patients atteints de MSI dans l’essai PIONEER, y compris de certains patients sous traitement pendant plus de 3 ans, a montré que l’avapritinib reste efficace et généralement bien toléré. Conclusion Ces données étayent un profil bénéfice-risque favorable du maintien de l’avapritinib lorsqu’il est administré en traitement chronique chez des patients adultes atteints de MSI.

Les cas d'association de dermatose neutrophilique, d'hidradénite suppurée et de maladie de Behçet, et l'efficacité partagée des anti-TNFα suggèrent une physiopathologie commune. L'objectif de cette étude était de décrire les éléments cliniques et la réponse thérapeutique des dermatoses neutrophiliques et de l'hidradénite suppurée associées à la maladie de Behçet. Cette étude rétrospective dans deux centres de référence français identifiait 20 patients avec une dermatose neutrophilique ou une hidradénite suppurée associées à la maladie de Behçet, parmi 1462 patients avec maladie de Behçet. Nous avons analysé 20 (1,4 %) patients avec dermatose neutrophilique ou hidradénite suppurée associées à la maladie de Behçet : 13 hidradénites suppurées, 6 pyoderma gangrenosum, et 1 SAPHO (synovite-acné-pustulose-hyperostose-ostéite). Nos 6 cas de pyoderma gangrenosum sur 1462 maladies de Behçet correspondent à une prévalence de 400/100 000. Treize patients avaient une aphtose bipolaire, 6 une atteinte vasculaire, 5 une atteinte neurologique et 4 une atteinte oculaire de la maladie de Behçet. Tous les pyodermas étaient localisés aux membres et présentaient une histologie typique avec un infiltrat neutrophilique dermique constant. Toutes les hidradénites suppurées présentaient le phénotype classique axillaire/sous-mammaire. Soixante-neuf pourcent (69%) des hidradénites suppurées étaient stade Hurley 1. Le traitement consistait en de la colchicine (n = 20), des glucocorticoïdes (n = 12), et des anti-TNFα (n = 9). Des résultats intéressants avec une réponse complète ou partielle étaient obtenus avec un anti-TNFα (9 cas), l'ustékinumab (anti-IL12/23) (3 cas) et le tocilizumab (anti-IL6) (1 cas) pour traiter les dermatoses neutrophiliques ou l'hidradénite suppurée réfractaires associées à la maladie de Behçet. Il s'agit de la plus grande série à ce jour de dermatoses neutrophiliques ou d'hidradénite suppurée associées à la maladie de Behçet. Vingt-sept cas de pyoderma gangrenosum associé à la maladie de Behçet ont été identifiés dans la littérature, ce qui avec nos résultats suggère une surreprésentation de cette association. Seuls 3 cas d'hidradénite suppurée associée à la maladie de Behçet étaient trouvés dans la littérature. Nos résultats suggèrent au contraire que l'hidradénite suppurée est fréquente au cours de la maladie de Behçet et devrait être systématiquement recherchée. Les données des syndromes monogéniques comprenant des dermatoses neutrophiliques et l'hidradénite suppurée suggèrent une physiopathologie reposant au moins en partie sur une dysrégulation de la voie de l'inflammasome, du TNFα et de l'IL6, tout comme pour la maladie de Behçet par analogie avec le syndrome monogénique d'haploinsuffisance A20. L'axe IL12/23 et Th17 semble également impliqué dans la maladie de Behçet. Ceci est corroboré par l'efficacité des anti-TNFα, de l'anti-IL6 et de l'anti-IL12/23 sur ces 3 pathologies. Le pyoderma gangrenosum semble surreprésenté au cours de la maladie de Behçet. Les biothérapies comme les anti-TNFα, l'ustékinumab et le tocilizumab semblent prometteuses pour traiter les dermatoses neutrophiliques et l'hidradénite suppurée réfractaires associées à la maladie de Behçet.

Les interactions entre le polynucléaire éosinophile et le mastocyte ont été décrites dans des maladies inflammatoires et/ou allergiques variées (Galdiero et al., 2017). L’éosinophilie médullaire est une caractéristique classique de la biopsie ostéomédullaire (BOM) de la mastocytose systémique, mais le rôle potentiel des éosinophiles n’a jamais été exploré. Nous avons analysé 61 BOM de patients avec mastocytoses indolentes (n = 33), « smouldering » (n = 4), ou avancées (n = 24), ou contrôles (n = 8). Des immunomarquages anti-EPX (éosinophiles), anti-c-KIT (mastocytes) ou des doubles immunomarquages EPX/c-KIT ont été réalisés en immunohistochimie (IHC) et en immunofluorescence (IF) avec microscopie confocale. Les surfaces d’immunomarquages c-KIT ou EPX sont exprimées en pourcentages par rapport aux surfaces cellulaires non marquées : par exemple, la surface d’immunomarquage EPX est calculée comme la surface des infiltrats cellulaires marqués EPX/(somme des surfaces EPX+ et des surfaces non marquées EPX). L’expression de marqueurs de surface par les mastocytes médullaires a été analysée en cytométrie en flux (CMF), et des images en IF ont été utilisées pour conforter l’analyse de l’expression du récepteur de l’IL-5. L’expression de marqueurs de surface par les éosinophiles sanguins a été analysée en CMF, et des analyses moléculaires par NGS ont été réalisées sur éosinophiles triés. En utilisant une analyse automatisée non supervisée des immunomarquages sur lames entières, nous avons observé une surface d’immunomarquage EPX, représentant à la fois les infiltrats d’éosinophiles intacts et les éosinophiles dégranulés, plus importante dans les mastocytoses non avancées (ISM + SSM) (médiane [IQR] : 37 % [19 ; 61]) que dans les contrôles (7 % [2,25 ; 17,25], p = 0,0003) et mastocytoses avancées (17 % [9,25 ; 36,5], p = 0,0014). Dans les mastocytoses non avancées, nous avons observé des corrélations positives entre les taux de tryptase sérique et le pourcentage d’éosinophiles au myélogramme (coefficient r de Spearman de 0,38, p = 0,038), le pourcentage d’éosinophiles sur les BOM (r 0,45, p = 0 0,007), la surface d’immunomarquage EPX (r 0,37, p = 0,035) et le niveau de dégranulation des éosinophiles (r 0,39, p = 0,023). Le nombre d’éosinophiles sur les BOM était également corrélé avec le nombre de mastocytes (r 0,47, p = 0,006) et la surface d’immunomarquage c-KIT sur les BOM (r 0,49, p = 0,003). Aucun de ces résultats n’était observé dans les mastocytoses avancées. Dans les mastocytoses non avancées, nous avons observé en IHC et en IF que les infiltrats d’éosinophiles et de larges plages de dégranulation étaient présents au sein et autour des infiltrats mastocytaires. En CMF, les mastocytes médullaires exprimaient à leur surface les récepteurs des interleukines (IL) 5 (confirmé en IF), IL-9 et IL-3, et les récepteurs de chimiokines PGD2, éotaxines et TARC, qui pourraient contribuer aux interactions réciproques avec les éosinophiles. De plus, les données de NGS suggèrent que les hyperéosinophilies sanguines ne soient pas d’origine clonale dans la mastocytoses non avancées : chez 4 patients avec mastocytose indolente et hyperéosinophilie > 1500/mm3, 1 patiente n’avait pas de mutation c-KIT, 3 patients étaient mutés D816 V, et la fréquence allélique était dans ce cas < 5 % dans les éosinophiles triés, sans autre mutation sur-représentée dans les éosinophiles par rapport à l’ADN médullaire total. Enfin, les éosinophiles sanguins analysés en CMF ont un profil d’activation caractérisé par une augmentation des intégrines CD44 et CD62L, et de CD137/4-1BB. Les nombreux médiateurs qui peuvent activer et/ou attirer les 2 cellules pourraient expliquer ces colocalisations et les corrélations observées entre des paramètres liés au mastocyte (tryptase sérique, nombre de mastocytes...) et à l’éosinophile (nombre de cellules, niveau de dégranulation...). Une efficacité potentielle des anti-IL-5 dans la mastocytose systémique indolente et le syndrome d’activation mastocytaire est d’ailleurs suggérée (De Wilde et al., 2016 ;Guillet et al., 2021). Nos données, confrontées aux propriétés connues des éosinophiles et des mastocytes, suggèrent que les deux populations cellulaires pourraient interagir dans les mastocytoses non avancées. Ainsi, les éosinophiles pourraient contribuer à la production de tryptase par les mastocytes et contribuer aux manifestations cliniques liées à l’activation mastocytaire. Des essais cliniques évaluant le bénéfice et la tolérance des anticorps monoclonaux anti-IL-5 ou anti-IL-5R semblent à envisager dans les mastocytoses non avancées.

Les lymphomes T cutanés (CTCL) à un stade avancé sont des maladies rares, généralement réfractaires et mortelles. Des séries de cas ont suggéré que la greffe de cellules souches hématopoïétiques allogéniques (allogreffe) pourrait améliorer le pronostic des CTCL à un stade avancé. L’objectif de cette étude était d’étudier l’effet l’allogreffe sur l’évolution des personnes atteintes de CTCL au stade avancé. Dans cet essai prospectif, multicentrique, contrôlé et apparié, mené dans 30 hôpitaux français, les participants atteints de CTCL à un stade avancé se sont vu attribuer un traitement : s’ils avaient un donneur compatible disponible, ils ont reçu une allogreffe, sinon ils ont reçu une thérapie sans allogreffe. Le traitement du groupe sans allogreffe était laissé au choix de l’investigateur. Les principaux critères d’inclusion étaient les suivants : patients âgés de 18 à 70 ans, présentant un mycosis fongoïde à un stade avancé ou un syndrome de Sézary et au moins un critère de mauvais pronostic. Les participants étaient exclus s’ils n’étaient pas en rémission complète ou partielle de la maladie. L’appariement par score de propension 1:1 avec remplacement a été utilisé pour prendre en compte les facteurs de confusion. Le critère d’évaluation principal était la survie sans progression dans la population appariée en intention de traiter. Cet essai est enregistré dans ClinicalTrials.gov (NCT02520908). Du 1er juin 2016 au 3 mars 2022, 99 participants au total ont été recrutés dans 17 centres en France. Les participants ayant un donneur ont été assignés à une allogreffe (groupe allogreffe, n = 55 [56 %]) et les participants sans donneur ont été assignés à un traitement standard sans allogreffe (groupe non allogreffe, n = 44 [44 %]). Le suivi médian parmi les survivants était de 12,6 mois (IQR : 11,0–35,2). Dans le groupe allogreffe, 51 participants (93 %) ont été appariés 1:1 avec des participants du groupe non allogreffé. Dans l’analyse en intention de traiter, la survie médiane sans progression était significativement plus longue dans le groupe allogreffe (9,0 mois [IC95 % : 6,6–30,5]) que dans le groupe non allogreffe (3,0 mois [2,0–6,3]), avec un hazard ratio de 0,38 (IC95 % : 0,21–0,69 ; p < 0,0001). Cette étude présente les limitations suivantes : relativement faible effectif, hétérogénéité du traitement dans le groupe contrôle, étude réalisée dans un seul pays, nécessité d’appariement sur les facteurs de confusion pour assurer la comparabilité des groupes, suivi relativement court. L’allogreffe a été associée à une survie sans progression significativement plus longue chez les participants atteints de CTCL à un stade avancé. Ces résultats indiquent que le traitement par allogreffe devrait être proposé aux personnes atteintes d’un mycosis fongoïde ou d’un syndrome de Sézary à un stade avancé et à haut risque, qui obtiennent une rémission de la maladie avant la transplantation.

Les cryoglobulines (CG) sont des anticorps ayant la propriété physicochimique de précipiter au froid. Il en existe plusieurs types : CG monoclonale ou de type 1 (CG1) et CG type 2 (CG2) et type 3 (CG3) dites mixtes (CGM). La présence d’une CG peut aboutir à des manifestations cutanées dues à des thromboses et/ou une vascularite des petits vaisseaux. Nous décrivons la seconde plus grande série de la littérature avec étude systématique des photographies de la peau au cours des CG. Dans cette étude rétrospective sur cinq centres étaient inclus les patients ayant une CG positive et typée avec une atteinte cutanée photographiée entre 2010 et 2022. Les lésions ont été évaluées d’après les photographies par plusieurs évaluateurs « en aveugle » du type de CG. Les caractéristiques histologiques ont été colligées d’après le dossier médical. Quarante patients ont été inclus, avec 15 CG1, 21 CG2 et 4 CG3 (soit 25 CG mixtes), dont 23 femmes (58 %) d’âge médian 59 ans (23–84). Les membres inférieurs étaient atteints dans 100 % des deux groupes. Les membres supérieurs étaient davantage atteints dans les CG1 (40 % vs 16 %), et de manière moins fréquent le tronc (5 % vs 2 %) et la tête (4 % vs 1 %). L’atteinte des oreilles était notée chez 4 des CG1 et chez aucune des CGM, ce qui en faisait une différence significative (p = 0,01). Deux patients présentaient des gangrènes des orteils et des doigts, une CG T1 et une CG T2. On retrouvait des tendances non significatives : chez les CG T1 il y avait davantage de nécrose (60 % vs 48 %) qui étaient plus souvent < à 1 cm de diamètre, d’ulcérations (53 % vs 36 %) qui étaient plus souvent > 1 cm de diamètre et plus de dermite ocre (53 % vs 40 %). Dans des proportions similaires entre les deux groupes étaient retrouvés un purpura (87 % vs 92 %), des papules (40 %) et un aspect de livedo racemosa (13 %). Sur le plan histologique, on retrouvait une prédominance de thrombose dans les CG T1 (75 % vs 33 %). Un infiltrat inflammatoire était retrouvé dans 100 % des CG mixtes, à prédominance neutrophilique, contre 67 % des CG1 (p = 0,01), à prédominance lymphocytaire. Une nécrose fibrinoïde était rapportée dans les mêmes proportions (40 %). En IFD, 44 % des CG de type 1 présentaient des dépôts d’Ig et/ou de complément vs 53 % des CG mixtes. Cette série montre une tendance à la surreprésentation des ulcérations, des nécroses et de la dermite ocre dans les CG1. Nous ne retrouvions pas de différence significative hormis l’atteinte des oreilles qui était associée à la CG1. Ces résultats suggèrent que la sémiologie des CG peut être moins tranchée que ce qui était connu ; on ne peut également exclure un manque de puissance. Par ailleurs, le recueil des lésions était rétrospectif sur photographies. Une étude prospective sur de plus larges effectifs, incluant une analyse standardisée des histologies, est souhaitable.

Depuis 2014, le génotype VII de Trichophyton mentagrophytes (TMVII) a été impliqué dans des cas de dermatophytoses sexuellement transmises diagnostiquées en Europe. Nous rapportons 21 cas d’infections par TMVII diagnostiquées entre janvier 2021 et mai 2023 dans quatre centres hospitaliers chez des hommes ayant des relations avec des hommes (HSH). Dans 3 centres hospitaliers, pour l’ensemble des isolats susceptibles de correspondre morphologiquement à T. mentagrophytes, l’espèce et le génotype ont été déterminés par séquençage de la région ITS. Dans le troisième centre, seuls les isolats responsables de dermatophytoses étendues ont été séquencés. Pour les isolats de TMVII, les renseignements cliniques associés au patient ont été obtenus à partir des logiciels médicaux. Le premier cas a été diagnostiqué en mars 2021 et 9 cas l’ont été entre juin et août 2022. Toutes les infections à TMVII ont été diagnostiquées chez des hommes (20/21 étant HSH), d’âge médian 36 ans [19–68 ans]. Huit patients vivaient avec le VIH et 10 prenaient une prophylaxie pré-exposition vis-à-vis du VIH (PrEP). Les lésions cutanées étaient multiples chez 12 patients et uniques chez 9. Un patient était travailleur du sexe avec environ 150 partenaires par mois. Un patient présentait des lésions nodulaires évocatrices de granulomes de Majocchi, quatre avaient un kérion du visage et les autres des lésions circinées érythémato-squameuses. Les fesses (n = 10), le visage (n = 11) et la région génitale (n = 8) étaient en particulier concernés par les lésions. Deux patients ont présenté une infection concomitante par le virus Mpox. Au moins 13 des patients n’avaient pas eu de contacts avec des animaux susceptibles d’expliquer l’infection par T. mentagrophytes, dermatophyte connu comme agent zoophile. Dix patients avaient reçu un traitement antibiotique, antifongique ou par dermocorticoïde avant la réalisation du prélèvement. Un traitement antifongique systémique a été prescrit à 16 patients. Un patient présentant un kérion de la barbe avec surinfection bactérienne a dû être hospitalisé. Ces cas d’infections sont suspects d’être liés à une transmission sexuelle (localisation des lésions, antécédents d’IST, partenaires sexuels multiples, absence de contact avec des animaux suggérant une contamination inter-humaine, co-infections avec le virus Mpox, implication de TMVII). Cette série indique une transmission active de ce génotype parmi les HSH et confirme sa circulation en Europe. Les cliniciens prenant en charge des patients HSH, et les patients eux-mêmes, doivent être alertés quant à ces infections qui sont à considérer comme des IST à part entière. Elles peuvent être sévères et nécessiter un traitement systémique prolongé. De plus, le diagnostic peut en être complexe, engendrant des retards diagnostiques (confusions avec des infections bactériennes ou dermatoses inflammatoires de type eczéma).

Hereditary alpha-tryptasemia (HaT) corresponds to additional copies of the alpha-tryptase allele encoded by the TPSAB1 gene. HaT is the most frequent tryptase haplotypic variation, affecting around 6% of general population. HaT has been associated with higher basal serum tryptase (bST) values and higher risk of severe anaphylaxis among subjects with clonal mast cell disease, or idiopathic or venom-induced anaphylaxis. Besides HaT, other tryptase haplotypic variations have been described, such as rare beta-allele duplication. The potential biological and clinical correlate of beta-duplications is still unknown. To describe biological and clinical features of beta-tryptase allele duplication. Tryptase genotypes determined by ddPCR at the platform of molecular analysis for mastocytosis and MCAS (St-Antoine/Trousseau hospital) were examined. Clinical and biological data from all cases of beta-allele duplications were collected from medical charts. From 620 tryptase genotyping, 8 cases of beta-duplication were found, including 6 index cases and 2 asymptomatic relatives. The most frequent haplotype was βββ, but we discovered the previously undescribed αββ haplotype in one familial study. In addition, a puzzling genotype with 2 additionnal α-copies (HaT) and 1 additionnal β-copies was found (αααββ:ββ or fortuitous αααβ:βββ), associated with bST = 28 μg/L possibly related to HaT. One case presented with urticaria pigmentosa and mastocytoma with bST = 9.6 μg/L but without detectable KIT D816 V mutation in peripheral blood. In other 4 HaT- index cases, bST were slightly increased, ranging for 5 to 10 μg/L. Two subjects presented with severe anaphylaxis, one to cow milk proteins, the other to plasma. Two other subjects presented with mast-cell activation syndrome-like features. This is the largest series of beta-tryptase allele duplication to date. We described one novel tryptase haplotype. This study and systematic review of literature advocate for the existence of biological “hereditary beta-tryptasemia”, likely associated with higher bST values, though to a lesser extent than HaT.

Elevated basal serum tryptase (bST) is explained in most cases by hereditary alpha-tryptasemia (HaT) and/or clonal mast cell disease (cMCD). In cMCD, bST and allelic load of KIT mutation are both positively correlated to mast cell burden. However, the recommended 0.01% sensitivity for KIT D816 V mutation might still not be enough to detect all positive subjects in peripheral blood (PB). Thus, several questions remain regarding when and how carry on explorations in cases of negative D816 V mutation in PB, depending on clinical presentation, bST and HaT status. To assess the range of KIT D816 V variant allelic fraction (VAF) according to bST levels in HaT- subjects, and to extrapolate D816 V false negative rates depending on bST levels. HaT and KIT D816 V mutation in PB were assessed by ddPCR in a multicentric cohort of 379 subjects, including 107 HaT- D816V+ participants serving for VAF/bST modelization. In HaT- D816V+ participants (n = 107), mutated KIT D816 V VAF in PB was positively correlated with bST (p < 10-6). However, for a given VAF, bST [IC95] spanned over a 15-fold variation. Reciprocally, for a given bST value, KIT D816 V VAF [IC95] variated over 3.5-fold log-units. Nevertheless, according to this model, 0.01% ddPCR sensitivity permits detection of > 97.5%, 85%, and 55% positive samples for bST = 30, 20 and 10 μg/L, respectively. The lowest bST detected in a HaT- D816V+ subject was 1.5 μg/L. Among 48 HaT- adults with cutaneous mastocytosis, PB KIT D816 V was detected in 95% (20/21), 92% (12/13), and 57% (8/14) subjects with bST > 20 μg/L, between 10 and 20 μg/L, and < 10 μg/L, respectively. Among 82 HaT- adults with anaphylaxis to hymenoptera venom or idiopathic anaphylaxis, PB KIT D816 V was detected in 87% (13/15), 61% (17/28), and 12.5% (5/40) subjects with bST > 20 μg/L, between 10 and 20 μg/L, and < 10 μg/L, respectively. This study evaluate false-negative rate of PB KIT D816 V samples due to extremely low VAFs, that likely account for a significant proportion of PB KIT D816 V negative subjects in cMCD with low bST. Ultra-sensitive techniques might improve cMCD non-invasive diagnosis in the future.

La MSI, principalement induite par la mutation D816V du gène KIT, est le sous-type de mastocytose systémique le plus fréquent et peut causer des symptômes invalidants. L'étude PIONEER (NCT03731260) a évalué la sécurité d'emploi et l'efficacité de l'avapritinib, un inhibiteur sélectif expérimental de KIT D816V, versus placebo, chez les patients qui poursuivaient dans les deux bras leurs traitements symptomatiques (BSC). Les patients atteints de MSI modérée à sévère (score total des symptômes [TSS] ≥ 28) ont été randomisés en 2:1 pour recevoir une dose quotidienne de 25 mg d'avapritinib (n = 141) ou un placebo (n = 71), dans les deux cas avec les BSC. Le critère d'évaluation principal était la variation moyenne du TSS (valeur : 0 à 110), sur la base de la moyenne de la gravité rapportée par le/la patient(e) à partir de 11 symptômes de MSI (0 = aucune gravité ; 10 = la pire gravité imaginable) sur 14 jours. Les principaux critères d'évaluation secondaires comprenaient la proportion de patients ayant obtenu une réduction ≥ 30 % et ≥ 50 % du TSS, une réduction ≥ 50 % de la tryptase sérique, une réduction ≥ 50 % des agrégats de mastocytes de la moelle osseuse et de la fréquence allélique du variant D816V du gène KIT dans le sang, ainsi que la sécurité d'emploi. Les valeurs de p unilatérales sont rapportées pour les critères d'évaluation à la semaine 24. Le critère d'évaluation principal et les principaux critères d'évaluation secondaires ont été atteints. Les taux d'achèvement de l'étude étaient de 96 % (136/141) avec l'avapritinib et de 93 % (66/71) avec le placebo. Les patients sous avapritinib ont présenté une amélioration significativement plus importante du TSS à 24 semaines versus placebo (−15,6 vs −9,2; p = 0,003), et étaient plus susceptibles d'obtenir des réductions de 30 % (p = 0,009) et 50 % (p = 0,005) des symptômes mesurés par le TSS. Un nombre significativement plus élevé de patients sous avapritinib a obtenu des réductions ≥ 50 % de la tryptase sérique (54 % [76/141] vs 0% [0/71] ; p < 0,0001), des agrégats de mastocytes de la moelle osseuse (53 % [56/106] vs 23 % [13/57]; p < 0,0001) et de la fréquence allélique du variant D816V du gène KIT (68 % [80/118] vs 6 % [4/63] ; p < 0,0001). Dans l'ensemble, les effets indésirables (EI) étaient similaires, et les EI graves étaient plus faibles avec l'avapritinib qu'avec le placebo. L'avapritinib a significativement amélioré les symptômes de MSI et la charge mastocytaire versus placebo, suggérant une modification de la maladie, et a été bien toléré avec un profil de sécurité d'emploi similaire à celui du placebo.