Background. Alport syndromes (AS) are the second leading genetic cause of kidney failure. Whether the multiple kidney cysts (MKC) phenotype belongs to the AS spectrum remains debated. Methods. This multicenter retrospective study focused on patients genotyped with pathogenic COL4A3, COL4A4, or COL4A5 variants (classified as ACMG-AMP 4 or 5) between January 2011 and January 2023 across four French university hospitals. The study aimed to compare characteristics between two groups based on the presence or absence of MKC, defined by three or more cysts per kidney. The MKC group was compared to a control group with negative exome sequencing results for undetermined kidney disease (ES-UKD) to assess the association between MKC and AS. Results. Among the 257 AS patients included, 38 (14.8%) presented MKC without variation from hereditary cystic kidney panel. MKC showed a significant association with male gender (P = 0.004), cardiovascular risk factors, and loss of function variants (P = 0.012). Kidney failure onset appeared significantly later, by 6 years, in MKC patients (P = 0.035). Comparison with the ES-UKD (n = 990) control group showed no significant association between AS and MKC by univariate and multivariate analysis. Multivariate analysis identified patient age and male gender (P < 0.001) as factors linked to MKC. Conclusions. A 14.8% prevalence of MKC was found in our cohort of 257 patients with AS. MKC-AS patients exhibited clinical and histological characteristics akin to nephroangiosclerosis. Our comprehensive analysis, incorporating a sizable ES-UKD cohort, revealed no significant association between MKC and AS, thus questioning the inclusion of MKC within the spectrum of AS.

BACKGROUND:Unlike X-linked or autosomal recessive Alport syndrome, no clear genotype/phenotype correlation has yet been demonstrated in patients carrying a single variant of COL4A3 or COL4A4. METHODS:We carried out a multicentre retrospective study to assess the risk factors involved in renal survival in patients presenting a single pathogenic variant on COL4A3 or COL4A4. RESULTS:A total of 97 patients presenting a single pathogenic variant of COL4A3 or COL4A4 were included. The prevalence of end-stage kidney disease (ESKD) during follow-up was 28.7% [median age 47.5 years (interquartile range 39.1-55.8). A total of 23 patients carried a 'severe' mutation (frameshift, stop gain, extensive deletion, impacting splicing) and 60 patients presented a glycine substitution in a collagenous domain. In patients with glycine missense variants, the location of the mutation in the distal exons was associated with worse renal survival with a more pronounced decline in the estimated glomerular filtration rate compared with variants in proximal exons. Conversely, the presence of a severe mutation did not impact renal survival. CONCLUSION:Our results confirm that autosomal dominant Alport syndrome (ADAS) can lead to ESKD. We demonstrated that a glycine substitution involving the distal exons had a negative impact on renal survival in ADAS patients, probably due to a trimerization defect. This could help improve personalized follow-up in ADAS patients with glycine substitution and could be integrated into a future prognostic score to accurately predict renal outcomes.

Given the risk of rejection, the presence of preformed donor specific antibodies (DSA) contraindicates transplantation in most allocation systems. However, HLA-Cw and -DP DSA escape this censorship. We performed a multicentric observational study, in which the objective was to determinate risk factors of acute antibody-mediated rejection (aABMR) in recipients transplanted with preformed isolated Cw- or DP-DSA. Between 2010 and 2019, 183 patients were transplanted with a preformed isolated Cw- or DP-DSA (92 Cw-DSA; 91 DP-DSA). At 2 years, the incidence of aABMR was 12% in the Cw-DSA group, versus 28% in the DP-DSA group. Using multivariable Cox regression model, the presence of a preformed DP-DSA was associated with an increased risk of aABMR (HR = 2.32 [1.21–4.45 ( p = 0.001)]) compared with Cw-DSA. We also observed a significant association between the DSA’s MFI on the day of transplant and the risk of aABMR (HR = 1.09 [1.08–1.18], p = 0.032), whatever the DSA was. Interaction term analysis found an increased risk of aABMR in the DP-DSA group compared with Cw-DSA, but only for MFI below 3,000. These results may plead for taking these antibodies into account in the allocation algorithms, in the same way as other DSA.

The complement system plays a key role in the pathophysiology of kidney thrombotic microangiopathies (TMA), as illustrated by atypical hemolytic uremic syndrome. But complement abnormalities are not the only drivers of TMA lesions. Among other potential pathophysiological actors, we hypothesized that alteration of heparan sulfate (HS) in the endothelial glycocalyx could be important. To evaluate this, we analyzed clinical and histological features of kidney biopsies from a monocentric, retrospective cohort of 72 patients with TMA, particularly for HS integrity and markers of local complement activation. The role of heme (a major product of hemolysis) as an HS-degrading agent in vitro, and the impact of altering endothelial cell (ECs) HS on their ability to locally activate complement were studied. Compared with a positive control, glomerular HS staining was lower in 57 (79%) patients with TMA, moderately reduced in 20 (28%), and strongly reduced in 37 (51%) of these 57 cases. Strongly reduced HS density was significantly associated with both hemolysis at the time of biopsy and local complement activation (C3 and/or C5b-9 deposits). Using primary endothelial cells (HUVECs, Glomerular ECs), we observed decreased HS expression after short-term exposure to heme, and that artificial HS degradation by exposure to heparinase was associated with local complement activation. Further, prolonged exposure to heme modulated expression of several key genes of glycocalyx metabolism involved in coagulation regulation (C5-EPI, HS6ST1, HS3ST1). Thus, our study highlights the impact of hemolysis on the integrity of endothelial HS, both in patients and in endothelial cell models. Hence, acute alteration of HS may be a mechanism of heme-induced complement activation.

Introduction Patients with immune-mediated glomerular diseases are considered at high risk for severe COVID-19 outcomes. However, conclusive evidence for this patient population is scarce. Methods We created a global registry and retrospectively collected clinical data of patients with COVID-19 and a previously diagnosed immune-mediated glomerular disease to characterize specific risk factors for severe COVID-19 outcomes. Results Fifty-nine patients with a history of immune-mediated glomerular diseases were diagnosed with COVID-19 between 01.03.2020 and 31.08.2021. Over a mean follow-up period of 24.79 ± 18.89 days, ten patients (16.9%) developed acute kidney injury. Overall, 44.1% of patients were managed in an outpatient setting and therefore considered as having “non-severe” COVID-19, while 55.9% of patients had severe COVID-19 requiring hospitalization including worse outcomes. Comparing both groups, patients with severe COVID-19 were significantly older (53.55 ± 17.91 versus 39.77 ± 14.95 years, p = .003), had lower serum albumin levels at presentation (3.00 ± 0.80 g/dL versus 3.99 ± 0.68 g/dL, p = .016) and had a higher risk of developing acute kidney injury (27% versus 4%, p = .018). Male sex (p <.001) and ongoing intake of corticosteroids at presentation (p = .047) were also significantly associated with severe COVID-19 outcomes, while the overall use of ongoing immunosuppressive agents and glomerular disease remission status showed no significant association with the severity of COVID-19 (p = .430 and p = .326, respectively). Conclusion Older age, male sex, ongoing intake of corticosteroids and lower serum albumin levels at presentation were identified as risk factors for severe COVID-19 outcomes in patients with a history of various immune-mediated glomerular diseases.

IntroductionLe complément joue un rôle clef dans la physiopathologie des microangiopathies thrombotiques (MAT), comme l’illustre le syndrome hémolytique et urémique atypique. De pénétrance variable, les anomalies de régulation du complément ne sont cependant que des facteurs de susceptibilité, sous-entendant d’autres acteurs. Parmi eux, le glycocalyx endothélial, dont les héparanes sulfates (HS) servent de ligand au facteur H, régulateur clef du complément, reste peu étudié.DescriptionAnalyse des HS et de marqueurs d’activation du complément sur des biopsies rénales de patients-MAT. Étude in vitro sur un modèle cellulaire endothélial :– de l’impact de l’hème sur le remodelage des HS ;– de la dégradation des HS sur l’activation locale du complément.MéthodesCaractérisation clinique et histologique (HS, C3d, C5b9) d’une cohorte monocentrique de 72 MAT. Étude in vitro, en immunofluorescence et cytométrie de flux, des HS et du dépôts de C3b à la membrane d’HUVECs exposées à de l’hème ou à des héparinases. Profil transcriptionnel par RT-qPCR des enzymes du remodelage des HS sous l’effet de l’hème.RésultatsLa densité des HS glomérulaires était diminuée chez 57/72 patients MAT, modérément (2+) ou fortement (0–1+) dans 20 et 37 cas respectivement. Cette diminution était associée à l’hémolyse lors de la biopsie et au dépôt de C3d glomérulaire. In vitro, nous avons confirmé que l’exposition à l’hème induisait une dégradation des HS, et que la dégradation artificielle des HS s’associait à un dépôt de C3b. L’exposition à l’hème induisait une diminution d’expression de la C5-Epimérase, ainsi qu’une expression augmentée de 6-OST1 et de 3-OST1, rendant compte de l’acquisition par les HUVECs d’un profil antithrombine.ConclusionNos résultats soulignent l’impact de l’hémolyse sur l’intégrité des HS endothéliaux, aussi bien sur des biopsies rénales de patients-MAT qu’in vitro sur cellules endothéliales, et suggèrent que la dégradation des HS par l’hémolyse soit associée à une activation locale du complément.

Le Syndrome Hémolytique et Urémique (SHU) atypique est associé dans 50–60 % des cas à des anomalies de la voie alterne du complément (VAC). De pénétrance variable, les mutations identifiées ne sont cependant que des facteurs de susceptibilité, sous-entendant d’autres acteurs. Parmi eux, le glycocalyx endothélial, dont les héparanes sulfates (HS) servent de ligand au facteur H, principal régulateur de la VAC reste peu étudié. Caractérisation du glycocalyx endothélial sur des biopsies rénales : 1- de patients admis pour un SHU ; 2- avec microangiopathie thrombotique (MAT) d’autre étiologie ; 3- de reins sains péri-tumoraux (RSPT, contrôle positif). Étude monocentrique incluant les biopsies de 8 patients-SHU, 4 patients-MAT non SHU et 4 RSPT. Le glycocalyx était caractérisé en immunofuorescence via un marquage par WGA (W849, Thermo Fisher), marqueur global du glycocalyx et par JM403 (370730, Amsbio), anticorps spécifique des héparanes sulfates. Une double lecture semi-quantitative (0 à 3 + ), en aveugle, était réalisée. Lors de la biopsie (délais admission SHU-biopsie : 18 (5-90) jours), 8/8 patients restaient hémolytiques, et 5/8 dialyse dépendants. Une anomalie de la VAC était identifiée chez 4 d’entre eux (anomalie C3 : 3 ; anti-FH : 1). Parmi les patients-MAT, aucun n’était hémolytique, 1 avait une insuffisance rénale aiguë et 2 chroniques. Le marquage endothélial glomérulaire et artériolaire des HS était quantifié à 3+ chez 4/4 RSPT. Il était conservé chez les patients-MAT-non-SHU (3+ chez 3/4 patients), tandis qu’il diminuait majoritairement chez les patients-SHU, quantifié à 0-1+, 2+ ou 3+ chez 5,2 et 1 patient-SHU respectivement. Nos résultats, en cours de validation sur une cohorte de 55 patients avec MAT, sont en faveur d’une baisse de la densité des héparanes sulfates du glycocalyx endothélial rénal dans le SHU, en parallèle de quoi de quoi nous étudions sur un modèle cellulaire les tenants moléculaires de cette association.

Metabolic acidosis is a frequent complication of chronic kidney disease. Although it is known to appear at advanced stages, many studies suggest a state of global protonic retention starting at early stages of the disease, responsible of tissue damage, particularly musculoskeletal, alteration of protidic metabolism and endocrine disorders, promoting malnutrition and chronic inflammation, and finally increasing mortality. The majority of international recommandations suggest of supplementation by alkali, most of the time by sodium bicarbonate, to struggle against this complication. An interesting alternative to correct acidosis would consist on the modulation of the endogenous production of acid by playing with the alimentary incomes. In fact, it has been demonstrated that some different types of food produce or consume protons during their metabolism. Low protein diet and rich fresh fruits and vegetables diet would manage to correct at least as well as the supplementation by sodium bicarbonate the metabolic acidosis, and to struggle against its complications, noteworthy by slowing the decline of glomerular filtration rate by limiting the toxic adaptative fibrotic mechanisms, demonstrated by the decrease of urinary tubulo-interstitial suffering markers. Of the condition of being well led, those diets do not seem to expose patients to an over-risk of malnutrition or hyperkaliemia. They therefore appear to be an attractive alternative, efficiency and safe, to fight against chronic kidney disease metabolic acidosis and its complications. (C) 2019 Published by Elsevier Masson SAS on behalf of Societe francophone de nephrologie, dialyse et transplantation.

L’acidose métabolique est une complication fréquente de l’insuffisance rénale chronique. Bien qu’elle apparaisse classiquement à des stades avancés, de nombreuses études suggèrent un état de « rétention protonique global » dès les stades précoces de la maladie, responsables de lésions tissulaires, notamment musculo-squelettiques, d’altération du métabolisme protidique et endocrinien, favorisant la dénutrition et l’inflammation chronique, et enfin augmentant la mortalité globale. La plupart des recommandations internationales préconisent une supplémentation par substrats alcalins, notamment par bicarbonate de sodium, pour lutter contre cette complication. Une alternative intéressante pour corriger l’acidose métabolique consisterait à moduler la production endogène d’acides ou d’alcalins en jouant sur les apports alimentaires. Il a en effet été démontré que le métabolisme de certains aliments consomme ou produit des protons. Ainsi, les régimes hypoprotidiques et riches en fruits et légumes frais permettraient de corriger au moins aussi bien que la supplémentation par bicarbonate l’acidose métabolique, et de lutter contre ses complications, notamment en permettant de ralentir le déclin de la fonction rénale en diminuant les mécanismes adaptatifs délétères pro-fibrosants, comme en témoigne la diminution des marqueurs urinaires de souffrance tubulo-interstitielle. À condition d’être bien conduits, ces régimes ne semblent pas être pourvoyeurs de dénutrition protéino-énergétique ou d’hyperkaliémie. Ceux-ci apparaissent donc comme des alternatives séduisantes, efficaces et sûres, pour lutter contre l’acidose métabolique de l’insuffisance rénale chronique et ses complications.

La dénutrition protéino-énergétique est une complication fréquente de l’insuffisance rénale chronique. Elle est le fruit de multiples facteurs, notamment l’anorexie en lien avec le syndrome urémique, l’inflammation chronique, l’acidose métabolique, l’inactivité physique, les désordres métaboliques endocriniens, et enfin les troubles d’ordre cardiaque. La dialyse en elle-même contribue à ce phénomène, par un effet catabolique lors du contact du sang avec la membrane, et par une fuite directe d’acides aminés et de sucre vers le dialysat. La dénutrition est une complication grave de l’insuffisance rénale, favorisant le risque infectieux, le risque de chute, l’insuffisance cardiaque, et d’une façon générale, grevant fortement la mortalité. De nombreuses études ont mis en évidence un effet bénéfique de l’hémodialyse quotidienne sur les paramètres nutritionnels. On note ainsi une augmentation significative du taux d’albumine circulant, une augmentation du tour de biceps et une augmentation du poids sec par rapport à l’hémodialyse tri-hebdomadaire. On observe également une meilleure correction de l’acidose métabolique, et une diminution des besoins des patients en érythropoïétine de synthèse. Ces résultats sont concordants avec l’association linéaire déjà démontrée entre ces paramètres nutritionnels et la qualité de la dialyse, estimée par le rapport Kt/V. La dialyse quotidienne est effet pourvoyeuse in fine d’un Kt/V hebdomadaire pratiquement équivalent au double de celui obtenu en hémodialyse tri-hebdomadaire. Enfin, la qualité de vie des patients traités par hémodialyse quotidienne semble être significativement améliorée. Ce mode d’épuration extra-rénal semble être dès lors une approche prometteuse pour la prise en charge des patients insuffisants rénaux chroniques. Malnutrition is a frequent complication of chronic kidney disease. It results in many factors, such as uremia-linked anorexia, chronic inflammation, metabolic acidosis, lack of physical activity, endocrine disorders, and cardiac troubles. Dialysis in itself contributes to this phenomenon, by the induction of a catabolic metabolism when blood meets the dialysis membrane, and by the loss of amino-acid and glucide towards the dialysate. Malnutrition is a severe complication of chronic kidney disease, increasing the infections, the risk of fall, cardiac failure, and global mortality. Many studies have shown evidences that daily hemodialysis had beneficial effects on nutritional parameters. We can point out a significant raise in serum albumin concentration, an increase of the biceps circumference, and an increase of the dry weight compared to tri-weekly hemodialysis. Metabolic acidosis seems to be better controlled, and the needs of synthetic erythropoietin are diminished. These results coincide with the proved linear association between nutritional parameters and the dialysis clearance, estimated by the Kt/V. Daily dialysis provides actually in fine a weekly Kt/V almost equivalent to the double of the one obtained in tri-weekly hemodialysis. Finally, the quality of life of the patients in daily hemodialysis seems to be significantly improved. This renal replacement therapy seems therefore to be a promising approach.