Antibody-drug conjugates (ADCs)-a groundbreaking class of agents for targeted oncological therapies-consist of monoclonal antibodies with strong antigenic specificity coupled with highly active cytotoxic agents (also referred to as "payloads"). Over the past 2 decades, breast cancer research has evolved into a focal point for the research and development of ADCs, leading to several recent landmark publications. These advancements are ushering in a transformative era in breast cancer treatment and redefining conventional classifications by introducing a prospective subtype termed "HER2-low." The latest iterations of ADCs have demonstrated enhanced efficacy in disease management through the optimization of various factors, notably the incorporation of the bystander effect. These conjugates are no longer limited to the oncogenic driver human epidermal growth factor receptor 2 (HER2). Other antigens, including human epidermal growth factor receptor 3 (HER3), trophoblast cell surface antigen 2 (Trop-2), zinc transporter ZIP6 (LIV-1), and folate receptor alpha (FR alpha), have recently emerged as intriguing tumor cell surface nondriver gene targets for ADCs, each with one or more specific ADCs that showed encouraging results in the breast cancer field. This article reviews recent advances in the application of ADCs in the treatment of HER2-low breast cancer. Additionally, this review explores the underlying factors contributing to the impact of target selection on ADC efficacy to provide new insights for optimizing the clinical application of ADCs in individuals with low HER2 expression in advanced breast cancer. This review explores the underlying factors contributing to the impact of target selection on antibody-drug conjugate efficacy to provide new insights for optimizing the clinical application of ADCs in individuals with low HER2 expression in advanced breast cancer.
Janus激酶(JAK)属于非受体酪氨酸激酶,其与信号转导及转录激活因子(STAT)组成的JAK-STAT信号通路可影响细胞的增殖、分化、凋亡和免疫调节.自首个JAK抑制剂获批上市以来,小分子JAK抑制剂成为全球药物研发的热点.第1代JAK抑制剂为非选择性抑制剂,尽管取得了较好的疗效,但普遍因选择性不高在临床上表现出严重毒副作用.第2代JAK抑制剂为选择性抑制剂,能更加精准地调控细胞因子在JAK-STAT通路的信号转导,有效解决了第1代JAK抑制剂存在的安全性问题.对JAK结构、JAK-STAT通路作用机制及已上市和处于Ⅲ期临床试验阶段的JAK抑制剂研究进展进行综述,旨在为该类抑制剂的研发提供参考.
T细胞免疫球蛋白和免疫受体酪氨酸抑制基序结构域蛋白(TIGIT)是近年来新发现的免疫检查点,作为免疫球蛋白超家族的一种受体,TIGIT通过抑制免疫细胞功能参与免疫抑制并造成肿瘤免疫逃逸.应用TIGIT抗体来治疗恶性肿瘤,在肿瘤免疫疗法中展示出广阔的前景.国内外药企开发了一系列以TIGIT为靶点的药物,包括TIGIT单抗与程序性死亡受体-1(PD-1)/TIGIT双抗.目前全球有10余款TIGIT抗体已进入临床研究阶段,但尚无相关药物获批上市.综述了TIGIT的表达、分子结构与信号通路、免疫调控作用机制以及相关新药的研发进展.
近年来,随着预期寿命的增长,全球人口老龄化逐渐加剧,多种老年疾病为社会保障体系以及个人家庭生活带来诸多压力,其中最为常见的一种便是阿尔茨海默病.目前临床试验中用于治疗阿尔茨海默病的药物绝大部分都是基于胆碱能假说,该类药物通过抑制乙酰胆碱酯酶来提高患者脑内乙酰胆碱水平,从而改善认知功能.但其普遍存在着对于中后期患者疗效不佳以及副作用较大等问题.在中后期阿尔茨海默病患者脑中,乙酰胆碱酯酶水平异常下降,而同样具有水解乙酰胆碱功能的丁酰胆碱酯酶水平代偿性上升,因此,此时抑制丁酰胆碱酯酶成为了更好的选择.此外,丁酰胆碱酯酶作为靶标具有良好的安全性,选择性抑制丁酰胆碱酯酶不会引起乙酰胆碱酯酶抑制剂类似的外周副作用.综述了丁酰胆碱酯酶在阿尔茨海默病中的作用及其抑制剂设计策略的研究进展.
创新与突破是新药研发永恒不变的主题,如何满足急需的、生死攸关的和未被满足的临床需求是广大药学科研工作者必须面对的一个大挑战.回顾2022年,生物医药领域发生了众多里程碑式的突破.美国FDA共批准了 37款新药,其中有20多款为首创(first-in-class,FIC)新药,近60％的比例创下了近年来的新高.多款新药因其创新性及突出的临床价值获得了 FDA 一项或多项临床审批加速的资格认定.
糖尿病肾病是糖尿病微血管并发症之一,其发病机制复杂,与糖脂代谢紊乱、炎症、氧化应激、自噬受损、肠道菌群失调等因素交叉关联,也是导致终末期肾病的主要原因.综述了糖尿病肾病的主要发病机制以及小檗碱预防性治疗糖尿病肾病的研究进展,旨在为糖尿病肾病治疗药物的研发提供参考.
2022年,中国生物医药行业加速回归价值本质,着力提升创新质量.2023年,生物医药企业需要坚持以临床价值为导向的研发理念,以国际化视野关注全球市场,保持开放并深化与国内外企业间的创新合作,培育高品质创新药物.上海市药物研发协同创新中心通过多轮头脑风暴圆桌会议,对我国生物医药行业进行了 2023年度展望,提出生物医药企业需聚焦开放、合作与质量,不断提升创新药物的价值.
原肌球蛋白受体激酶(TRK)属于酪氨酸激酶家族,由神经营养酪氨酸受体激酶(NTRK)基因编码,参与神经元的分化.NTRK基因与其他基因发生融合则与癌症的发病机制密切相关.近年来靶向作用于TRK的小分子抑制剂成为治疗癌症的一种新策略,现有多个TRK抑制剂处于不同的临床研究阶段,拉罗替尼和恩曲替尼分别于2018和2019年获FDA批准上市.介绍了 TRK的结构及 代表性TRK抑制剂研究进展,并对TRK抑制剂研发的未来前景以及克服耐药性的治疗策略进行了展望.
肝脂肪变性是肝脏摄取的游离脂肪酸(即脂肪酸慑取和脂质从头合成增加)超过其自身处置能力(即脂肪酸β氧化减少和脂质转运不足)的结果.因此,恢复肝脏脂质稳态是目前以脂肪变性为主要病理表现的肝脏疾病的主要治疗策略.法尼酯X受体(FXR)是配体激活的核受体超家族中的一个重要成员,众多研究表明其在调节胆汁酸稳态、糖类及脂质代谢、炎症、肠道菌群和肝脏再生等方面发挥重要作用.综述FXR及其翻译后修饰对肝脏脂质摄取、合成、氧化及转运等多种途径的调控作用,并概述以FXR为靶标的小分子配体药物的开发现状,以期为进一步阐明以肝脂肪变性为特点的肝脏疾病的分子机制提供参考.
运用靶向递药系统给药是目前治疗癌症的有效方法,靶向配体的选择是靶向递药的关键.生物素受体在多数肿瘤细胞表面过表达,但在正常细胞中低表达或不表达,因此,生物素可作为配体与药物载体相连,用于肿瘤靶向递药.简述生物素及生物素受体,综述生物素修饰的脂质体、胶束、纳米粒等载药系统在肿瘤靶向诊断和治疗中的研究进展,以期为相关研究开发与临床应用提供参考.
血小板衍生生长因子(PDGF)和血小板衍生生长因子受体(PDGFR)在血管生成及细胞的有丝分裂作用中具有重要作用,并通过多种途径影响肿瘤的生长和转移.综述肿瘤微环境各型细胞中PDGF/PDGFR的表达对肿瘤发生发展影响的研究进展,并总结近年相关药物的临床研究成果,为肿瘤的治疗提供参考.
抗体药物偶联物(ADC)通过将细胞毒药物与单克隆抗体偶联实现有效载荷的靶向递送,为恶性肿瘤治疗提供了一种有效治疗手段.随着ADC在全球范围内越来越多地应用于肿瘤治疗,其导致的用药相关不良反应日益受到关注.其中,ADC导致的药物性肝损伤是最常见的不良反应之一,临床治疗过程中应积极关注,并根据肝损伤程度采取相应的管理措施.通过对ADC导致肝损伤不良反应的临床表现、发生率以及发生机制等进行回顾性分析,并对ADC导致肝损伤后的应对处置进行归纳综述,以期为ADC临床合理用药提供参考.
顺铂抗肿瘤活性的发现促使人们寻找新的金属配合物作为潜在的抗癌药物,其中金配合物作为抗癌药物的研究受到广泛关注.炔基膦金(Ⅰ)配合物引起的明显抗增殖作用源于其新的作用机制,同时由于其独特的化学性质和相关的配位方式,炔基膦金(Ⅰ)配合物作为未来以金为基础的抗癌药物成为该领域研究的热点之一.综述近年来炔基膦金(Ⅰ)配合物的抗肿瘤活性研究进展,包括炔基膦金(Ⅰ)配合物的结构特点、优化设计、协同药效和诊疗活性等,以期为相关研究和应用提供参考.
妊娠期药物性肝损伤(DILI)在临床上较其他人群少见,重者可出现急性肝衰竭,导致患者接受肝移植或死亡,严重威胁母婴结局.近年来,妊娠期DILI越发引起临床重视,因缺乏妊娠期用药安全性研究,以及妊娠期DILI影响因素复杂、诊断困难等原因致使妊娠期DILI的管理面临挑战.综述妊娠期DILI的流行病学、类型、影响因素、常见药物及临床诊断与管理,以期为妊娠期DILI的诊疗管理提供参考.
药物性肝损伤(DILI)是药物使用过程中出现较严重的一类不良事件.通过检索Web of Science(WoS)数据库中DILI相关文献,使用CiteSpace软件对纳入文献进行计量分析,形成可视化网络图谱.分析发现,DILI文献发表数量随时间呈指数增加;美国是最早开展DILI研究的国家,研究成果最多;机制研究是DILI领域的重点内容,当前研究热点集中于线粒体、炎性反应和保护作用等方向.基于文献计量学对DILI发生机制、可能触发的药物研究进行分析,以期为其进一步研究提供参考.
硫酸软骨素蛋白聚糖(CSPGs)是硫酸软骨素(CS)和核心蛋白共价连接的糖复合物,存在于细胞表面和结缔组织中.近年来,CSPGs领域快速发展,CSPGs不仅作为软骨、椎间盘、脑和角膜等复杂基质的结构成分发挥作用,还可作用于多种生物活性分子,参与血管生成、炎症反应、肿瘤发生以及神经的发育和修复等生理病理过程.研究表明,CS糖链的种类、相对分子质量以及硫酸化程度等均会影响CSPGs的生物学功能.此外,CSPGs已被认为是肿瘤、中枢神经系统损伤等疾病治疗的靶点以及诊断潜在的生物标志物.按照CSPGs在细胞中的定位,对典型CSPGs的结构、功能及其作为疾病诊断和治疗靶点等生物学意义的最新研究进展进行综述,旨在为CSPGs在疾病治疗中的应用提供参考.
衰老是机体在增龄过程中发生功能性和器质性衰退老化的过程,涉及生物体不同层面的受损,与导致机体退行性病变的许多疾病相关.随着衰老机制的不断探索,具有针对性抗衰老潜力的药物研发也逐渐受到关注.从基因、蛋白、细胞及细胞间通讯4个层面综述不同生物体的衰老特征及潜在抗衰老药物研究进展,以期为衰老机制和抗衰老过程探索及相关药物研发提供参考.
1药物性肝损伤研究现状与风险因素 药物性肝损伤(drug-induced liver injury,DILI)是药物治疗中需关注的常见不良反应,2021年美国FDA批准的50个新药中,27个在说明书中警示有潜在肝毒性,DILI也是导致药品上市后撤回的主要原因之一.DILI主要发生在住院病人(尤其是患有肝脏相关疾病者)中.流行病学调查显示,不同国家DILI的发生率存在差异.一项来自中国的DILI回顾性调查结果显示,中国DILI年发病率约为23.80/100 000,高于西方国家报道的1/100 000～20/100 000.DILI的发生对临床药物治疗的安全性提出了挑战,也增加了患者和社会的经济负担.
天然产物是生物在自然界长期进化和生长过程中不断被选择和优化的结果.天然产物具有独特的化学结构和良好的生物活性,是新药设计和研发的重要源泉.随着社会经济和科学技术的不断发展,天然产物化学的研究手段取得了较大的进展.对天然产物的提取分离技术进行总结,以期为天然产物的化学研究提供参考和思路.
SHP2是原癌基因编码的一种磷酸酶,参与蛋白质的去磷酸化后修饰,在多条控制癌症进程相关的信号通路中起到重要作用,成为癌症治疗的潜力靶标.SHP2抑制剂是一个新兴研究领域,历经从催化位点抑制剂到变构位点抑制剂的设计思路的转变,生物利用度和抑制活性显著提高.以变构抑制剂为重点,综述了SHP2小分子抑制剂的研究进展,并对其构效关系进行了分析.
