Несмотря на широкое распространение и применение препаратов химиотерапии рака, остаются невыясненными молекулярные механизмы действия многих из них. Известно, что некоторые из этих препаратов, например таксол, оказывают влияние на динамику сборки микротрубочек и останавливают процесс клеточного деления в профазе-прометафазе. В последнее время появились новые пространственные структуры микротрубочек и отдельных олигомеров тубулина, связанных с различными регуляторными белками и препаратами химиотерапии рака. Однако знание пространственной структуры само по себе не дает информации о механизме действия препаратов.

The outer membrane vesicles (OMVs), produced by many pathogenic bacteria, play a significant role in bacterial pathogenesis. They promote bacterial resistance to antibiotics and act as natural protective barriers. The study of OMVs is essential both for understanding the general mechanisms of bacterial pathogenicity and for the development of the antibacterial drugs. In this paper, we created model vesicle that imitate the OMVs of Gram-negative bacteria using molecular modeling techniques. To investigate the interaction of the cationic antimicrobial compounds with the outer lipopolysaccharide (LPS) monolayer and the inner phospholipid monolayer of the OMV membrane, we performed molecular dynamics simulations by placing molecules of the cationic antiseptic octenidine on the outside or inside of model vesicles. The interaction of octenidine with the outer and inner monolayer was significantly different: octenidine interacted weakly with the outer LPS surface of the model OMV, but exhibited high affinity for the phospholipids of the inner monolayer. To study the translocation of cationic antimicrobial molecules within model OMV, we performed steered molecular dynamics simulations. For all three cationic biocide molecules, antiseptic octenidine, photosensitizer octakis(cholinyl)zinc phthalocyanine, and dye methylene blue, it turned out that, along with the LPS of the outer membrane of the OMV, the phosphates of lipid A molecules represent the final barrier to their penetration into the model OMV.

Molecular dynamics models of tubulin tetramers in complex with the anticancer drug taxol were created based on high-resolution spatial structures (PDB ID 3J6G). We tested performance of various computational architectures in molecular dynamics calculations of tubulin tetramers. We revealed the optimal computer architecture and carried out three 1 μs molecular dynamic trajectories of taxol-bound tubulin tetramer. We analyzed the conformational flexibility of tubulin tetramers in a complex with taxol, calculated the Euler angles for intra- and inter-dimer interfaces of the protofilament, as well as the degree and direction of protofilament bending. The stiffness of protofilaments was studied using the energy equipartition theorem. The results allowed us to conclude that taxol binding reduces stiffness at both the inter- and intra-dimer interfaces, which may facilitate the process of microtubule assembly.

В работе предложен набор достаточно простых алгоритмов, который может быть применен для анализа широкого круга белок-белковых взаимодействий. В настоящей работе мы совместно используем методы броуновской и молекулярной динамики для описания процесса образования комплекса белков пластоцианина и цитохрома f высших растений. В диффузионно-столкновительном комплексе выявлено два кластера структур, переход между которыми возможен с сохранением положения центра масс молекул и сопровождается лишь поворотом пластоцианина на 134 градуса. Первый и второй кластеры структур столкновительных комплексов отличаются тем, что в первом кластере с положительно заряженной областью вблизи малого домена цитохрома f контактирует только «нижняя» область пластоцианина, в то время как во втором кластере — обе отрицательно заряженные области. «Верхняя» отрицательно заряженная область пластоцианина в первом кластере оказывается в контакте с аминокислотным остатком лизина K122. При образовании финального комплекса происходит поворот молекулы пластоцианина на 69 градусов вокруг оси, проходящей через обе области электростатического контакта. При этом повороте происходит вытеснение воды из областей, находящихся вблизи кофакторов молекул и сформированных гидрофобными аминокислотными остатками. Это приводит к появлению гидрофобных контактов, уменьшению расстояния между кофакторами до расстояния менее 1,5 нм и дальнейшей стабилизации комплекса в положении, пригодном для передачи электрона. Такие характеристики, как матрицы контактов, оси поворота при переходе между состояниями и графики изменения количества контактов в процессе моделирования, позволяют определить ключевые аминокислотные остатки, участвующие в формировании комплекса и выявить физико-химические механизмы, лежащие в основе этого процесса.

Molecular dynamics (MD) simulation is a useful tool for understanding biological systems at the level of individual molecules and atoms. However, studying such massive biological systems as microtubules and even their constituent components (tubulin protofilaments) takes an enormous amount of processing power. In this paper, using MD calculations of individual microtubule protofilaments, we demonstrate how computational architecture and calculation options affect computing performance. When using the "GPU-resident" option in the GROMACS MD package, you may gain a fantastic computation acceleration by using the newest high-end graphics processing unit (GPU), even in conjunction with a rather outdated central processing unit (CPU). For instance, MD of the biomolecular system containing a tubulin protofilament in an explicitly specified solvent consisting of more than 300 thousand atoms can be investigated with performance of 171 ns/day at time step 2 fs when using a single-node computer with the latest CPU and GPU generation architecture (Intel Core i9-13900K and Nvidia RTX4090 respectively). Nevertheless, high performance computing platforms (e.g., the volta2 partition of "Lomonosov-2" supercomputer) can be very suitable for simulation experiments with a large number of independent calculations, such as the umbrella sampling technique. Obtained results allow one to choose the best price-performance solution to study molecular dynamics of biological systems.

The Brownian dynamics method can give insight into the initial stages of the interaction of antiviral drug molecules with the structural components of bacteria or viruses. RAM of conventional personal computer allows calculation of Brownian dynamics of interaction of antiviral drugs with individual coronavirus S protein. However, scaling up this approach for modeling the interaction of antiviral drugs with the whole virion consisting of thousands of proteins and lipids is difficult due to high requirements for computing resources. In the case of the Brownian dynamics method, the main amount of RAM in the calculations is occupied by an array of values of the virion electrostatic potential field. When the system is increased from one S protein to the whole virion, the volume of data increases significantly. The standard protocol for calculating Brownian dynamics uses a three-dimensional grid with a spatial step of 1°A to calculate the electrostatic potential field. In this work, we consider the possibility of increasing the grid spacing parameter for calculating the electrostatic potential field of individual coronavirus S proteins. In this case, the amount of RAM occupied by the electrostatic potential field is reduced, which makes it possible to use personal computers for calculations. We performed Brownian dynamics simulations of interaction of an antiviral photosensitizer molecule with S proteins of three coronaviruses SARS-CoV, MERS-CoV, and SARS-CoV-2, and demonstrated that reduction of detalization of electrostatic potential field does not influence the results of Brownian dynamics much © The Authors 2022. This paper is published with open access at SuperFri.org

Plasma membrane is one of the major targets for cationic antiseptics (CA). The study was aimed to assess molecular effects of CAs of different chemical classes on cardiolipin-containing regions of bacterial plasma membranes. The study was carried out using coarse-grained molecular modeling. Interaction of CAs, such as miramistin, chlorhexidine, picloxidine, and octenidine, with cardiolipin-containing bilayer was assessed based on the CA coarse-grained models. CAs reduced lipid lateral diffusion coefficients and increased the membrane area per lipid. All CAs, except miramistin, reduced the lipid fatty acid chain order parameters. Adding octenidine at a CA : lipid ratio of 1 : 4 resulted in cardiolipin clustering with subsequent pulling the neutral phosphatidylethanolamine molecules out of the model bilayer. It was found that CАs have the potential for sorption to lipid bilayer, causing clustering of negatively charged lipids. Antiseptic octenidine causes formation of cardiolipin microdomains. Abnormal lateral lipid distribution together with pulling out phosphatidylethanolamine molecules can result in increased lipid bilayer permeability. The most significant reduction of cardiolipin lateral diffusion coefficient by 2.8 ± 0.4 times was observed in the presence of CA chlorhexidine at an antiseptic : lipid ratio of 1 : 4.

Свойства взаимодействия хромосом с микротрубочками в митозе во многом зависят от характеристик контактов белкового комплекса NDC80 с тубулином.В данной работе с помощью методов молекулярной динамики было показано, что взаимодействие между NDC80 и микротрубочкой сложное, многокомпонентное.Помимо контактов типа «глобула-глобула», модель указала на существенную роль неструктурированных С-концов тубулина при взаимодействии с субъединицами комплекса NDC80.Это позволяет интерпретировать ранее опубликованные результаты об эффектах точечных мутаций на взаимодействие между NDC80 и микротрубочкой.Используя метод кинетического Монте-Карло моделирования, мы показали, каким образом может происходить взаимодействие между различными доменами комплекса NDC80 и тубулинов при

Предложен простой эмпирический подход к описанию окислительно-восстановительных реакций между белковыми молекулами в моделях броуновской динамики.В основе подхода лежит предположение об экспоненциальной зависимости скорости переноса электрона от расстояния между реакционными центрами молекул.Предложен эффективный способ идентификации параметров модели с использованием экспериментальных данных о зависимости скорости взаимодействия белков от ионной силы раствора.Оценены параметры для взаимодействия белков пластоцианина и цитохрома f.Разработанный подход будет использован в разрабатываемой иерархической модели фотосинтетического

Работа посвящена анализу конформационных изменений в димерах и тетрамерах тубулина, в частности оценке изгиба составленных из них протофиламентов. В работе рассмотрено три недавно использованных подхода для оценки изгиба тубулиновых протофиламентов: (1) измерение угла между вектором, проходящим через H7 спирали в $\alpha$- и $\beta$-мономерах тубулина в прямой структуре, и таким же вектором в изогнутой структуре тубулина; (2) измерение угла между вектором, соединяющим центры масс субъединицы и связанного с ней ГТФ- нуклеотида, и вектором, связывающим центры масс того же нуклеотида и соседней субъединицы тубулина; (3) измерение трех углов вращения субъединицы тубулина в изогнутой структуре димера тубулина относительно аналогичной субъединицы в прямой структуре димера тубулина. Приведены рассчитанные в соответствии с описанными тремя метриками количественные оценки углов на внутри- и междимерных интерфейсах тубулина в опубликованных кристаллических структурах. Внутридимерные углы тубулина в одной структуре, измеренные по методу (3), как и измерения этим методом внутридимерных углов в разных структурах, были более схожи, чем при использовании других методов, что говорит о меньшей чувствительности метода к локальным изменениям конформации тубулина, и характеризует метод в целом как более устойчивый. Измерения кривизны тубулина по углу между H7-спиралями дают несколько заниженную оценку удельной кривизны тубулина на димер, а метод (2), хотя на первый взгляд и дает цифры, также довольно хорошо совпадающие с оценками криоэлектронной микроскопии, существенно завышает углы даже на прямых структурах. Для структур тетрамеров тубулина в комплексе с белком статмином углы изгиба, рассчитанные по всем трем метрикам, различались для первого и второго димеров довольно существенно (до 20 % и больше), что говорит о чувствительности всех метрик к незначительным вариациям в конформации димеров тубулина внутри этих комплексов. Подробное описание процедур измерения изгибов тубулиновых протофиламентов, а также выявление преимуществ и недостатков различных метрик позволит увеличить воспроизводимость и четкость анализа структур тубулина в будущем, а также позволит облегчить сопоставление результатов, полученных различными научными группами.

Antiseptics are an essential line of defense against bacterial and viral infections in modern medical practice. Many of them are supposed to act on microbial membranes. However, the detailed mechanisms of their action are still elusive. Here, we utilized coarse-grained molecular dynamics simulations to investigate interactions of different types of cationic antiseptics (CAs) with a model bacterial membrane. The simulations revealed qualitatively distinct patterns of dynamic and structural alterations of membrane induced by different types of antiseptics although none of them caused disintegration or solubilization of the bilayer even at the highest explored concentration. At the same time, the adsorption of antiseptics rendered membranes more vulnerable to poration under exposure to the external electric field. We further discuss the possible relation of the enhanced pore formation induced by CAs to their cytotoxic action.

Background. Coagulase-negative staphylococci (CNS), primarily Staphylococcus epidermidis, predominate in the normal microflora of the eye. However, due to irrational antibiotic therapy, resistant strains are widely distributed among CNS. Aim. To study the sensitivity of the antibiotic resistant CNS isolates to picloxydine, an antiseptic. Methods. The species, sensitivity to antibiotics and picloxydine were determined for 39 isolates of bacteria obtained from the conjunctival swabs. The cells morphology under the antiseptics influence was studied by electron microscopy. Results. 33 isolates of S. epidermidis (17 sensitive or resistant to drugs of no more than 2 classes of antibiotics and 16 MDR), 2 S. haemolyticus (1 resistant to 2 classes of antibiotics and 1 MDR), 3 S. hominis (1 sensitive and 2 MDR), 1 S. caprae (MDR) were characterized. In in vitro tests, picloxydine showed high efficiency in suppressing the growth of staphylococci regardless of their sensitivity to antibiotics, as well as bactericidal activity at concentrations of 15.631.2 g/ml, close to those of chlorhexidine. At these concentrations, the antiseptic had a destructive effect on the surface structures of bacterial cells. Conclusion. The picloxydine antiseptic is equally effective against antibiotic- sensitive and antibiotic-resistant coagulase-negative staphylococci.

Energy transduction reactions in the photosynthetic membrane are a primary step in storing solar energy to be used later in biosynthetic and other processes in living systems. This review summarizes the recent data on modeling photosynthetic electron transport that were obtained at the Department of Biology, Moscow State University. Mathematical models of various types were used to simulate the processes that occur at the levels of macromolecules, their complexes, and molecular ensembles and at the subcellular and cell levels. Detailed kinetic models act by fitting model curves to experimental data and make it possible to estimate the contributions of individual processes to the observed processes and to identify the system parameters. The Monte Carlo method helps to simulate the processes that occur in ensembles of several millions of photosynthetic chains. Brownian and molecular dynamics were used to study the formation of electron-transport protein–protein complexes. A combination of the above methods provides the ability to study the basic mechanisms of energy conversion in multiscale energy-converting systems, such as the system of primary photosynthetic processes.

Electrostatic interaction of plastocyanin and cytochrome f in the process of protein–protein complex formation was investigated by computer simulation methods. It was shown that long-range electrostatic interaction promotes energetically favorable mutual orientation of protein molecules at distances between their cofactors shorter than 5 nm. At distances shorter than 3 nm, these electrostatic interactions lead to a significantly detectable increase in the rate of convergence of the cofactors.