Polycystic ovary syndrome (PCOS) is associated with impaired ovarian steroidogenesis and ovulation, which necessitates the development of effective ovulation inducers for PCOS. The aim of the study was to evaluate the effects of allosteric luteinizing hormone receptor agonist TP03 and human chorionic gonadotropin (hCG) on ovarian steroidogenesis, as well as ovulation in prepubertal female rats with dehydroepiandrosterone(DHEA)-induced PCOS. Taking into account differences in progesterone levels, cohorts with high (PCOS(H)) and low (PCOS(L)) progesterone were formed and treated with Follimag and Cetrotide. After 48 h, TP03 (25 mg/kg) or hCG (25 IU/rat) were injected, and hormone levels, gene expression, and ovarian morphology were assessed. The PCOS(H)-cohort exhibited irregular estrous cycles, ovarian cysts, and increased ovarian mass and estradiol levels, but the number of corpora lutea (CL) was maintained. In the PCOS(L)-cohort, ovarian weight was increased, and Star, Cyp11a1, and Adamts1 gene expression as well as the CL number were decreased. In both cohorts, TP03 and hCG increased progesterone levels and the expression of steroidogenesis (Star, Cyp11a1) and ovulation (Cox2, Adamts1, Egr1) genes, as well as inducing CL formation. Thus, TP03, like hCG, stimulates steroidogenesis and ovulation in PCOS-rats with different progesterone levels, which provides the first evidence of the effectiveness of allosteric LHR agonists as ovulation triggers in PCOS.

The approaches to correct thyroid deficiency include replacement therapy with thyroid hormones (THs), but such therapy causes a number of side effects. A possible alternative is thyroid-stimulating hormone (TSH) receptor activators, including allosteric agonists. The aim of this work was to study the effect of ethyl-2-(4-(4-(5-amino-6-(tert-butylcarbamoyl)-2-(methylthio)thieno[2,3-d]pyrimidin-4-yl)phenyl)-1H-1,2,3-triazol-1-yl) acetate (TPY3m), a TSH receptor allosteric agonist developed by us, on basal and thyroliberin (TRH)-stimulated TH levels and the hypothalamic-pituitary-thyroid (HPT) axis in male rats with high-fat diet/low-dose streptozotocin-induced type 2 diabetes mellitus (T2DM). Single and three-day administration of TPY3m (i.p., 20 mg/kg) was studied, and the effect of TPY3m on the HPT axis was compared with that of levothyroxine. TPY3m increased TH levels when administered to both healthy and diabetic rats, normalizing thyroxine and triiodothyronine levels in T2DM and, unlike levothyroxine, without negatively affecting TSH levels or the expression of hypothalamic and pituitary genes responsible for TSH production. TPY3m pretreatment preserved the stimulatory effects of TRH on TH levels and thyroid gene expression. This indicates the absence of competition between TPY3m and endogenous TSH for TSH receptor activation and is supported by our in vitro results on TPY3m- and TSH-stimulated adenylate cyclase activity in rat thyroid membranes. Morphological analysis of thyroid glands in diabetic rats after three-day TPY3m administration shows an increase in its functional activity without destructive changes. To summarize, TPY3m, with the activity of a partial allosteric agonist of the TSH receptor, was created as a prototype of drugs to correct thyroid insufficiency in T2DM.

The study was performed with 4-month-old male rats of the Krushinsky–Molodkina (KM) strain genetically predisposed to audiogenic seizures and Wistar rats, which are not sensitive to the effects of sound. In KM rats, real-time PCR revealed an increase in the level of AgRP mRNA (4-fold, p < 0.05) and melanocortin receptors MC4R (2.4-fold, p < 0.05) in the hypothalamus vs. Wistar rats. No differences in the level of proopiomelanocortin mRNA were detected. The results of immunohistochemical analysis indicate an increased (p < 0.05) level of optical density of AgRP, MC3R, and MC4R in the hypothalamic structures of KM rats vs. Wistar rats. In the dorsal hippocampus, a statistically significant increase in the level of MC3R (by Western blotting) and MC4R (by immunohistochemistry) was also detected in KM rats vs. Wistar rats. The obtained results are discussed in connection with the revealed blocking dose-dependent effect of SHU9119, a non-selective MC3R/MC4R inhibitor, on seizure activity in KM rats.

In experiments on rats, we studied the effect of 5-day intraperitoneal (15 mg/kg/day) and oral (40 mg/kg/day) administration of compound TPY3m, a stimulator of the production of thyroid hormones by the thyroid gland developed by us, on the blood levels of thyroxine, triiodothyronine, and thyroid-stimulating hormone and on morphology of the thyroid gland. With both routes of administration, TPY3m caused a sustained moderate elevation of thyroid hormones, mainly thyroxine, with little effect on the level of thyroid-stimulating hormone. TPY3m did not reduce the stimulating effect of thyroliberin on the levels of thyroid hormones and had no damaging effect on the thyroid gland. During long-term administration, compound TPY3m stimulates the production of thyroid hormones without weakening the activity of the thyroid axis. Thus, TPY3m is a prototype of drugs for correcting thyroid hormone deficiency.

Marinobufagenin (MBG) is implicated in chronic kidney disease, where it removes Fli1-induced inhibition of the collagen-1. We hypothesized that (i) in nephrectomized rats, aortic fibrosis develops due to elevated plasma MBG and inhibited Fli1, and (ii) that the antibody to MBG reduces collagen-1 and improves vasodilatation. A partial nephrectomy was performed in male Sprague-Dawley rats. Sham-operated animals comprised the control group. At 5 weeks following nephrectomy, rats were administered the vehicle (n = 8), or the anti-MBG antibody (n = 8). Isolated aortic rings were tested for their responsiveness to sodium nitroprusside following endothelin-1-induced constriction. In nephrectomized rats, there was an increase in the intensity of collagen staining in the aortic wall vs. the controls. In antibody-treated rats, the structure of bundles of collagen fibers had ordered organization. Western blots of the aorta had lower levels of Fli1 (arbitrary units, 1 ± 0.05 vs. 0.2 ± 0.01; p < 0.001) and greater collagen-1 (arbitrary units, 1 ± 0.01 vs. 9 ± 0.4; p < 0.001) vs. the control group. Administration of the MBG antibody to rats reversed the effect of the nephrectomy on Fli1 and collagen-1 proteins. Aortic rings pretreated with endothelin-1 exhibited 50% relaxation following the addition of sodium nitroprusside (EC50 = 0.28 μmol/L). The responsiveness of the aortic rings obtained from nephrectomized rats was markedly reduced (EC50 = 3.5 mol/L) compared to the control rings. Treatment of rats with the antibody restored vasorelaxation. Thus, the anti-MBG antibody counteracts the Fli1-collagen-1 system and reduces aortic fibrosis.

BACKGROUND: Gonadotropin preparations, particularly human chorionic gonadotropin (hCG), are commonly used to induce ovulation and treat reproductive disorders in women, albeit with associated side effects. Low-molecular-weight allosteric agonists of the luteinizing hormone receptor (LHR), such as thieno[2,3-d]pyrimidine derivatives, offer a potential alternative. AIM: This study aims to compare the effects of thieno[2,3-d]pyrimidine TP03 and hCG on ovarian weight, corpus luteum formation, and plasma levels of estradiol, progesterone, and luteinizing hormone in immature female rats pre-treated with Follimag®. It also examines their impact on ovarian gene expression related to LHR and steroidogenesis. MATERIALS AND METHODS: TP03 and hCG were administered 48 h after the Follimag® injection at a dose of 20 mg/kg (i.p.) and 15 IU/rat (s.c.), respectively. Parameters were assessed at 1, 2, 4, 8, 16, and 24 h after TP03 and hCG administration. Plasma hormone levels were measured via ELISA, and ovarian gene expression was analyzed using real-time PCR. RESULTS: TP03 increased ovarian weight, progesterone levels in the blood, and expression of steroidogenic genes encoding the cholesterol-transporting protein StAR and the cytochromes CYP11A1 and CYP17A1. TP03 also stimulated corpus luteum formation (16–24 h after treatment). The temporal dynamics of its stimulating effects were similar to those of hCG, although their magnitude was slightly inferior to those of gonadotropin. TP03-induced decrease in blood estradiol levels and aromatase gene expression in the ovaries was also more moderate. Unlike hCG, which suppressed LHR gene expression 8 h after treatment, TP03 maintained a high LHR gene expression, preserving ovarian sensitivity to endogenous luteinizing hormone. CONCLUSIONS: TP03 exhibits potential as an ovulation inducer with milder stimulating effects on ovarian steroidogenesis than hCG, which reduces the risks of developing ovarian hyperstimulation syndrome and resistance to gonadotropins.

To measure magnetostriction in LiTmF4 and LiDyF4 single crystals, the acoustic resonance method was used. It is shown that the combination of capacitive dilatometry and the acoustic resonance method makes it possible to measure not only the field dependence of the crystal dimensions but also the field dependence of the sound speed.

We report the detailed study of the magnetocaloric effect (MCE) in a dipolar-Heisenberg magnet LiGdF4 using magnetization measurements performed on a single crystal sample. Entropy variation on isothermal demagnetization from the magnetic field up to 3 T is determined in the temperature range 2–10 K for two principal directions of the applied field (parallel and perpendicular to the tetragonal c-axis of the crystal). The MCE is found to be highly anisotropic, with the cooling efficiency being up to twice higher at H∥c. The results are nicely interpreted in the frame of a conventional molecular field approach taking into account considerable anisotropy of the paramagnetic Curie–Weiss temperature. These results are compared to earlier studies of MCE in powder samples of LiGdF4 (Numazawa et al., 2006) as well as with analogous data for other well known magnetocaloric materials. Our findings may open new possibilities to enhance the efficiency of magnetic refrigeration in the liquid helium-4 temperature range.

Вступ. Ген сиртуїну-1, SIRT1, відомий як ген довголіття, серед іншого, захищає клітини від окислювального стресу та сприяє стабільності ДНК. Генетичні дослідження свідчать, що сиртуїни можуть брати участь у розвитку ожиріння у людей, оскільки було встановлено, що деякі з їх генетичних варіантів пов’язані зі збільшенням ваги та метаболічними ускладненнями. Одним з однонуклетидних поліморфізмів (ОНП) SIRT1, що активно вивчається стосовно метаболічних порушень в різних популяціях, є поліморфізм C>G у інтроні 4 (rs7069102). Визначено, що він зчеплений з кількома мутаціями у промоторній зоні гену та з двома кодуючими ОНП у екзоні 1. Саме різним ступенем зчеплення пояснюють те, що результати відносно його функціональної ролі суттєво відрізняються поміж популяціями. Метою дослідження була оцінка зв’язку поліморфних варіантів гена сиртуїну-1 rs7069102 з функціонально-метаболічними характеристиками у пацієнтів з цукровим діабетом 2 типу та надлишковою масою тіла зі східноукраїнської популяції. Матеріали та методи. Дослідження проведено відповідно до міжнародних та вітчизняних етичних та морально-правових вимог та ухвалено Комітетом з медичної етики при ДУ ІПЕП. Всі обстежені пацієнти проходили стаціонарне лікування в клініці інституту. Виконано ретроспективний аналіз клініко-біохімічних показників, отриманих для пацієнтів, зразки яких входять до колекції ДНК хворих на ЦД 2 типу. Для аналізу було відібрано 61 хворого на ЦД 2 типу (ж/ч: 27/34) віком (53,35±1,38) років, тривалістю діабету (5,33±0,67) років, рівнем глікозильованого гемоглобіну (HbА1c) (7,74±0,19) %, з індексом маси тіла (33,28±0,89) кг/м2, зі співвідношенням обсягу талії до обсягу стегон 0,99±0,01. Антидіабетична терапія включала пероральні цукрознижувальні препарати – сульфаніламіди, бігуаніди або їх поєднання. Клініко-біохімічні та імуноферментні вимірювання були проведені на базі Національного Інституту громадського здоров'я та навколишнього середовища (м. Білтховен, Нідерланди) в межах наукового співробітництва. Інсулінорезистентність (ІР) характеризували за індексом НОМА-IR, НОМА-ІR/адипонектин, адипонектин/лептин, НОМА-ІR/лептин та Adipo-IR. Визначення заміни цитозину на гуанін у інтроні 4 гена SIRT1 rs7069102 (С>G) здійснювали методом полімеразної ланцюгової реакції з двома парами протиставлених праймерів. Електрофоретичне фракціонування дозволило визначити наступні генотипи за геном SIRT1 rs7069102 (С>G): СС – 391/277 п.н.; CG – 391/277/167 п.н.; GG – 391/167 п.н. Розраховували частоти алелей для дослідженого генотипу. Нормальність розподілу змінних визначили за допомогою критерію Колмогорова-Смірнова. Для порівняння показників, які характеризуються нормальним розподілом, застосовували непарний двобічний t-критерій Стьюдента, для порівняння параметрів із ненормальним розподілом – критерій Манна-Уітні. Для статистичної оцінки розбіжностей, спостережуваних між емпіричними і теоретичними частотами варіаційного ряду, застосовувався критерій χ2 (хі-квадрат). Результати. Незважаючи на незначну кількість спостережень, частоти алелей у чоловіків і жінок не розрізнялися та мала місце помітна розбіжність розподілу частот генотипів порівняно до теоретичного розподілу за законом Харді-Вайнберга. Як у чоловіків, так і у жінок спостерігалося суттєве відхилення (χ2=10,43, Р=0,005; χ2=11,76, Р=0,003 відповідно) фактичного ряду від очікуваних частот у бік накопичення гетерозигот. Аналіз клінічних параметрів виявив, що даний ОНП не впливав на вік маніфестації діабету, ступінь його компенсації, артеріальний тиск та ступінь ожиріння. В той же час виразних змін зазнали показники, що характеризують резистентність до інсуліну, пов’язану з жировою тканиною (НОМА-ІR/адипонектин, НОМА-ІR/лептин, адипонектин/лептин). Виявилося, що незважаючи на деяку тенденцію більших рівнів тригліцеридів та загального холестерину у носіїв СС-генотипу, вищевказані індекси ІР були статистично збільшеними у носіїв мінорного G-алеля. В той же час серед них виявлено чітку статеву розбіжність у проявах резистентності жирової тканини до інсуліну, яка супроводжувалася статистично більшими рівнями фактора некрозу пухлин-α (ФНП-α). А саме, у чоловіків спостерігалися значно гірші, ніж у жінок, індекси Adipo-IR (139,59±17,44 проти 85,18±10,48 ум. од. відповідно, Р<0,05) та адипонектин/лептин (0,23±0,06 проти 0,12±0,02 ум. од. відповідно, Р<0,05) на тлі статистично незмінних параметрів вуглеводного та ліпідного метаболізму, а також однакового ступеня ожиріння, тоді як високі рівні ФНП-α в групі носіїв G-алеля були пов’язані саме з представниками чоловічої статі (4,73±1,3 проти 1,92±0,46 нг/л у жінок відповідно, 0,05 G rs7069102 гена SIRT1 є функціональним в східноукраїнській популяції, оскільки спостерігається зсув частот генотипів у бік накопичення гетерозигот, а самі алелі пов'язані з метаболічними розбіжностями у обстежених хворих на цукровий діабет 2 типу з ожирінням. Визначено, що на тлі співставного ступеня ожиріння та компенсації вуглеводного обміну носії мінорного G-алеля обох статей характеризуються більшим ступенем інсулінорезистентності жирової тканини. Виявлено статистично значуще більшу інтенсивність хронічного запального процесу у чоловіків-носіїв G-алеля, хворих на цукровий діабет 2 типу, що потребує подальших досліджень.

This work presents the results of experimental and theoretical studies of the magnetic properties of the LiErF4 single crystal and powder samples at low temperatures and applied field range of 0-9 T. The magnetization was calculated in the framework of the exchange-charge model taking into account dipole-dipole and electron-deformation interactions, with the calculation of the electron-deformation parameters. The theoretical analysis presents quantitative agreement in the temperature range of 2-300 K with the magnetization measurements of the LiErF4 samples.

Представлений рідкісний випадок вродженої гіперплазії кори надниркових залоз у пацієнта з класичним варіантом недостатності 21-гідроксилази. Внаслідок антенатальної гіперандрогенії розвинувся хибний жіночий гермафродитизм. Таким чином, при народженні, було помилково зареєстровано чоловічу стать. Діагноз встановлено у тримісячному віці, але, через відмову батьків, патогенетичне лікування не проводилось впродовж багатьох років. Пацієнт виховувався, як хлопчик, гендерної дисфорії не мав. Систематична замісна гормонотерапія преднізолоном розпочата тільки з 31 року після проведеного оперативного втручання – видалення матки з придатками. Додавання до терапії тестостерону та симптоматичних препаратів забезпечило задовільний стан пацієнта, збереження працездатності і чоловічої потенції. Однак вимушена відміна тестостерону та зміна дозування преднізолону привела до декомпенсації та погіршення загального і психо-емоційного стану. Це обумовлено симптомами гіпокортизолемії, зниженням потенції та, як наслідок, напруженими стосунками зі статевим партнером. Корекція замісної терапії забезпечила повернення пацієнта до відносно нормального життя. Звертає на себе увагу той факт, що після видалення матки з придатками та відновлення гормональної терапії у хворого зникли епілептичні скарги. Крім того, на момент теперішнього обстеження виявлено утворення лівого наднирника, що потребує верифікації та спостереження.

BACKGROUND: In men, obesity is accompanied by a complex of metabolic and hormonal disorders, which leads to androgen deficiency and impaired spermatogenesis. Antidiabetic drugs, including metformin (MF), and luteinizing hormone receptor (LHR) agonists, which activate testicular steroidogenesis, can be used to correct reproductive dysfunctions. However, in diet-induced obesity (DIO), their effectiveness and mechanisms of action are poorly understood.AIM: In men, obesity is accompanied by a complex of metabolic and hormonal disorders, which leads to androgen deficiency and impaired spermatogenesis. Antidiabetic drugs, including metformin (MF), and luteinizing hormone receptor (LHR) agonists, which activate testicular steroidogenesis, can be used to correct reproductive dysfunctions. However, in dietinduced obesity (DIO), their effectiveness and mechanisms of action are poorly understood.MATERIALS AND METHODS: Obesity in male Wistar rats was induced by a 23-week diet enriched with saturated fats. MF treatment was carried out for 5 weeks at a dose of 120 mg/kg/day (orally), and the treatment with hCG and TP03 was carried out for 5 days at daily doses of 20 IU/rat (s.c.) and 15 mg/kg (i.p.), respectively. Using microscopy and histochemical analysis, the number and motility of spermatozoa (SP), the number of their defective forms and the morphology of the seminiferous tubules were assessed, and the levels of testosterone and other hormones in the blood were measured using ELISA.RESULTS: MF, hCG, and TP03 to varying degrees increased the number of SP and the proportion of their mobile forms, including those with forward movement, which were reduced in DIO rats, and also normalized the thickness of the epithelium of the seminiferous tubules and the number of spermatogonia and pachytene spermatocytes in them, but did not reduced the proportion of defective forms of SP, increased in DIO. In the case of MF, this was associated with the drug-induced normalization of body weight, glucose tolerance, and the insulin and leptin levels in DIO rats. The positive effect of hCG and TP03 on spermatogenesis was due to their stimulating effect on testosterone production.CONCLUSION: The use of long-term MF therapy and short-term courses of LHR-agonists normalizes impaired spermatogenesis in DIO, which indicates the prospects for their use to improve male fertility in obesity, and in the case of MF therapy, normalization of the metabolic and hormonal status is of great importance, while in the case of LHR-agonists the most important factor is their steroidogenic effect.

Being initially described as a factor of virally-induced leukemias, Fli1 (Friend leukemia integration 1) has attracted considerable interest lately due to its role in both healthy physiology and a variety of pathological conditions. Over the past few years, Fli1 has been found to be one of the crucial regulators of normal hematopoiesis, vasculogenesis, and immune response. However, abnormal expression of Fli1 due to genetic predisposition, epigenetic reprogramming (modifications), or environmental factors is associated with a few diseases of different etiology. Fli1 hyperexpression leads to malignant transformation of cells and progression of cancers such as Ewing’s sarcoma. Deficiency in Fli1 is implicated in the development of systemic sclerosis and hypertensive disorders, which are often accompanied by pronounced fibrosis in different organs. This review summarizes the initial findings and the most recent advances in defining the role of Fli1 in diseases of different origin with emphasis on its pro-fibrotic potential.

Microsized and nanosized powders of terbium tetrafluoride were synthesized. The decrease of Curie temperature of the nanosized sample was observed: TC = 2.88(4) K for the microsized sample, TC = 2.78(4) K for the nanosized sample. The field dependences of the magnetization of the microsized sample in magnetic fields up to 9 T at temperatures from 2 to 300 K were measured and calculated.

We consider the evolution of A-type granite magmatism in the Cryogenian period during a tectonic transition of the Yenisei Ridge from its postcollisional state to the early development stages of an active continental margin. New geochronological and geochemical data are reported for A-type granites of two intrusions – the Strelka pluton belonging to the postcollisional Glushikha complex (752–718 Ma) and the Yagodka pluton of the Tatarka complex that formed on the active continental margin (711–629 Ma). New U–Pb and Ar/Ar geochronological data for these intrusions indicate that the time intervals for these two complexes overlap, showing the unbroken evolution of A-type magmatism during the tectonic transformation of the region.

This work presents the results of experimental and theoretical studies of the magnetic properties of the LiYbF4 single crystal and powder samples, and magnetoelastic properties of the LiYbF4 single crystal samples, at low temperature and applied field range of 0-9 T. The magnetostriction experimental data for the single crystal of LiYbF4 is published for the first time. The magnetization and magnetostriction were calculated in the framework of the exchange-charge model taking into account dipole–dipole and electron-deformation interactions, with the calculation of the electron-deformation parameters. The theoretical analysis presents quantitative agreement in the temperature range of 2–10 K with the magnetization and magnetostriction measurements of the LiYbF4 samples.

The development of uremic cardiomyopathy (UC) and cardiac fibrosis in chronic kidney disease (CKD) was comparatively analyzed in model experiments on SPF males of Sprague–Dawley and Wistar rats. CKD was induced by left subtotal nephrectomy (NE) followed after 2 weeks by right radical NE. Sham-operated (Sham) animals served as controls. Four weeks after radical NE, blood pressure (BP) was measured, and the expression of pro-fibrotic factors (Fli1, pro-collagen I, collagen I, collagen IV) in left ventricular myocardial tissue was assessed by real-time PCR and immunoblotting. After NE, Sprague–Dawley rats exhibited a significant increase in systolic BP, as well as left ventricular hypertrophy. In Wistar rats, the difference between BP in NE and Sham animals was smaller, while the left ventricular mass to body weight ratio did not change. Experimental CKD in Sprague–Dawley rats was accompanied by a 1.5–2.5-fold suppression of Fli1 gene expression and a decrease in Fli1 protein content in cardiac muscle tissue, while no significant differences were observed in Wistar rats. Pro-collagen I and collagen I levels in the heart of rats of both strains changed at neither transcription nor translation levels. Such a difference in the development of pathological processes indicates an ineffectiveness of the applied type of NE to induce UC and investigate pro-fibrotic processes in Wistar vs. Sprague–Dawley rats.