Досліджено вибірку з 74 оксигеновмісних неорганічних сполук — складних змішаних оксидів і солей, деякі з яких є перспективними компонентами оптичних матеріалів. Із застосуванням 1D-симплексного підходу побудовано адекватну консенсусну QSPR-PLS-модель для стандартної ентальпії утворення (ΔН0298) досліджуваних сполук. Під час розрахунку 1D-симплексних дескрипторів (одиниць, двійок, трійок, четвірок) для диференціації вершин (атомів) у симплексах використовували різні характеристики атомів з періодичної системи Д.І. Менделєєва, ступінь окиснення, електронегативність, іонний радіус, характеристики ван-дер-ваальсових взаємодій. Для тестового набору розробленої моделі коефіцієнт детермінації (R2 test ) дорівнює 0,94, середня відносна похибка прогнозу становить 10,0 %. У результаті аналізу структурних параметрів, які увійшли до розробленої моделі, виявлено, що найістотніший вплив виявляють орбітальні квантові числа електронів зовнішнього шару атомів (28 %) і ван-дер-ваальсові взаємодії (19 %). Побудовану модель можна використовувати для попередньої оцінки стандартної ентальпії утворення різноманітних оксигеновмісних неорганічних сполук.

This work demonstrates that the transport properties of various organic substances in the gas phase, such as viscosity and thermal conductivity coefficients, can be estimated with acceptable accuracy by using 1D-QSPR models, which allow for the prediction of the studied property based solely on the chemical composition of the molecule. Here, we studied the transport properties (viscosity coefficient and thermal conductivity coefficient) of organic compounds for sufficiently representative database including approximately 5,000 carbon-, halogen-, oxygen-, nitrogen-, and sulfur-containing compounds. Using a simplex approach for modeling molecular structure and machine learning methods, such as multiple linear regression (MLR) and random forest (RF), adequate 1D QSPR models for the transport properties of individual substances in the gas phase were developed for the formed databases. Analysis of the influence of certain structural and physicochemical factors on the studied transport properties of organic compounds was carried out. Based on the developed 1D RF QSPR models, a computer expert system for predicting the viscosity coefficients and thermal conductivity of new substances was created.

Взаємодія між лікарськими засобами, як вплив одного препарату, дія якого змінюється (посилюється, зменшується або модифікується) присутністю іншого препарату при одночасному або послідовному їхньому застосуванні, є важливим питанням фармакотерапії. Оцінка ризику та користі сумісного прийому препаратів може бути здійснена Системою підтримки клінічних рішень, однак для цього необхідна відповідна база даних. Мета дослідження – визначити потенціал лікарської взаємодії пропоксазепаму в фармакокінетичній фазі, заснованого на його основних структурних і фізико-хімічних характеристиках й інформації, отриманої з бази даних DrugBank для аналізу in silico. Для молекули пропоксазепаму було визначено фізико-хімічні параметри (константа іонізації, pKa, log P, log D, кількість донорів та акцепторів протонів, розчинність) за допомогою програми ACD/pKaDB. З використанням програмного комплексу HIT QSAR було розраховано інтегральні та симплексні 2D дескриптори та характеристику структурних відмінностей до ліків навчальної бази (1134 структури) для прогнозування фармакокінетичних взаємодій. З урахуванням попередніх експериментальних і теоретичних досліджень визначено сполуки, що є подібними до пропоксазепаму, і передбачено фармакотерапевтичні групи, ліки з яких потенційно можуть брати участь у лікарських взаємодіях з пропоксазепамом. Найнебезпечнішою є взаємодія бензодіазепінів з інгібіторами протеази та макролідами.

The analysis of the relative role of polar and non-polar factors of the molecular structure on the penetration of substances through the blood–brain barrier (BBB) was carried out. Such analysis will allow a preliminary approximate assessment of the ability of substances to cross the blood–brain barrier. Using previously developed computer expert systems on the basis of QSAR/QSPR models in the framework of simplex approach, the water solubility logSw (polar factor model), the lipophilicity logP (nonpolar factor model), and the characteristics of penetration through the blood–brain barrier (logBB, logPS, logP0PAMPA–BBB) were calculated for a set of 614 different organic compounds. It was determined whether substances belong to classes BBB+ or BBB– and whether these substances are substrates of P-glycoprotein (P-gl) or not (no-P-gl). Analysis of the distribution of the points of the investigated molecules in the logP vs. logSw coordinates revealed that lipophilicity and water solubility for the compounds with high penetrating ability should be approximately in following ranges: 3logP6; and –5logSw–1. For the data, which are presented in different scales, continuous scale and classification scale, a half-sign correlation coefficient Rss was calculated. Rss equals 0.93, that confirms the consistency of the results of the prognosis of Log BB parameters and classification BBB+/BBB–. The general trends in the classification of the investigated compounds according to the BBB+/BBB– and P-gl/no-P-gl classes were quantitatively estimated. The sign coefficient of association, which equals –0.35, emphasizes the antibatic nature of the relationship between the data of the two classifications.

2D PLS QSPR models for analyzing substance permeability across the blood-brain barrier (BBB) using PAMPA (artificial membrane permeability assay) are developed. Physico-chemical and structural interpretation of the constructed models is performed. It is shown that nitrogen-containing fragments and a significant part of oxygen-containing functional groups negatively affect the permeability of compounds across BBB. At the same time, aromatic fragments and halogens positively affect permeability. It is found that electrostatic factors have the highest effect on BBB permeability.

Проблематика. Каталітична активність ензимів, що є їх найважливішою характеристикою, може суттєво змінюватися під впливом ефекторів, наприклад іонів металів, і є предметом спеціальних досліджень, що важливі для біохімії, біотехнології, медицини та інших галузей науки. Зазвичай активність ензимів за наявності металів оцінюють за зміною швидкості ферментативної реакції. Однак проведення подібних експериментальних досліджень, особливо для нових ензимів, як у випадку з пептидазою Вacillus thuringiensis var. israelensis IMV B-7465, потребує значних ресурсів і розгорнутих кіне­тичних досліджень. Тому доцільним є застосування методів комп’ютерної хімії, базовою задачею якої є пошук залежності “структура–властивість”, для побудови моделі, що матиме змогу з високою вірогідністю оцінити вплив іонів металів на активність пептидази. Мета. Розробка QSAR-моделей для аналізу і прогнозування впливу іонів металів на активність пептидази Вacillus thuringiensis var. israelensis IMV B-7465. Методика реалізації. Вплив іонів металів вивчали, визначаючи протеолітичну активність пептидази після сумісної інкубації впродовж 30 хв у 0,0167 M буферного розчину трис-HCl (рН 7,5, 37 °С). Кінцева концентрація хлоридів металів Li+; Na+; K+; Cs+; Cu2+; Be2+; Mg2+; Ca2+; Sr2+; Ba2+; Zn2+; Cd2+; Hg2+; Cr3+; Mn2+; Co2+; Ni2+ у буферному розчині становила 4 ммоль/дм3. Для пошуку кількісного зв’язку “структура–властивість” використовували довідкові дані про властивості іонів металів та методи тренд-вектора і випадкового лісу. Результати. Дослідження впливу іонів металів на протеолітичну активність пептидази Вacillus thuringiensis var. israelensis IMV B-7465 показало, що деякі іони металів (Li +, Mn2+ і Co2+) активували пептидазу, а інші (Cu2 +, Be2+, Cd2+, Hg2+, Cr3+) інгібували активність ензиму. Нелінійними методами тренд-вектора та випадкового лісу побудовано адекватні статистичні моделі без помилок класифікації та помилок прогнозу класу активності для тестового набору. Обидві моделі показують, що найважливішими характеристиками іонів металів, які мають вплив на активність ензиму, є електронегативність (ENPol), перший потенціал іонізації (IP1), ентропія іонів у водному розчині (S) та енергія спорідненості до електрона (Eae). Висновки. Методи QSAR-аналізу в сукупності з нелінійними методами тренд-вектора та випадкового лісу дають змогу адекватно описати вплив іонів металів на активність пептидази Вacillus thuringiensis var. israelensis IMV B-7465 за рахунок дескрипторів, що відображають певний баланс їхніх електронодонорних і електроноакцепторих властивостей (електронегативність, перший потенціал іонізації, енергія спорідненості до електрона) та ступінь структурованості гідратної оболонки (ентропія сольватації іонів). Обидва статистичних методи дають близькі значення важливості дескрипторів, але тільки метод тренд-вектора дає змогу проаналізувати напрям впливу конкретних характеристик іонів.

Background. The catalytic activity of enzymes, which is their most important characteristic, can change significantly under the influence of effectors, for example, metal ions, and is the subject of special studies that are important for biochemistry, biotechnology, medicine, and other branches of science. Usually, the activity of enzymes in the presence of metals is assessed by the change in the rate of the enzymatic reaction. However, conducting such experimental studies, especially for new enzymes, as in the case of peptidase Bacillus thuringiensis var. israelensis IMV B-7465, requires significant resources and extensive kinetic studies. Therefore, it is advisable to use the methods of computational chemistry, the basic task of which is to search for the structure–property relationship, to build a model that can assess the effect of metal ions on peptidase activity with a high degree of probability. Objective. We are aimed to develop QSAR models for analysis and prediction of the effect of metal ions on the activity of peptidase Bacillus thuringiensis var. israelensis IMV B-7465. Methods. The effect of metal ions was studied by determining the proteolytic activity of peptidase after co-incubation for 30 min in 0.0167 M Tris-HCl buffer solution (pH 7.5, 37 °C). The final concentration of metal chlorides Li+; Na+; K+; Cs+; Cu2+; Be2+; Mg2+; Ca2+; Sr2+; Ba2+; Zn2+; Cd2+; Hg2+; Cr3+; Mn2+; Co2+; Ni2+ in the buffer solution was 4 mmol/dm3. To search for the quantitative structure–property relationship, we used the reference data on the properties of metal ions, as well as trend vector and random forest methods. Results. A study of the effect of metal ions on the proteolytic activity of peptidase Bacillus thuringiensis var. israelensis IMV B-7465 showed that some metal ions (Li+, Mn2+ и Co2+) activated peptidase, while others (Cu2+, Be2+, Cd2+, Hg2+, Cr3) inhibited the enzyme activity. Adequate statistical models without classification errors and activity class prediction errors for the test set were constructed by nonlinear trend vector and random forest methods. Both models show that the most important characteristics of metal ions affecting enzyme activity are electronegativity (ENPol), the first ionization potential (IP1), the entropy of ions in aqueous solution (S), and the electron affinity energy (Eae). Conclusions. QSAR analysis methods in combination with nonlinear trend vector and random forest methods allow adequately describing the effect of metal ions on the peptidase Bacillus thuringiensis var. israelensis IMV B-7465 activity due to descriptors reflecting a certain balance of their electron-donating and electron-accepting properties (electronegativity, the first ionization potential, the electron affinity energy) and thermodynamic properties in aqueous solution (entropy of solvation). Both statistical methods give similar values of the importance of descriptors, but only the trend vector method allows us to analyze the direction of influence of specific characteristics of ions.

We review the development and application of the Simplex approach for the solution of various QSAR/QSPR problems. The general concept of the simplex method and its varieties are described. The advantages of utilizing this methodology, especially for the interpretation of QSAR/QSPR models, are presented in comparison to other fragmentary methods of molecular structure representation. The utility of SiRMS is demonstrated not only in the standard QSAR/QSPR applications, but also for mixtures, polymers, materials, and other complex systems. In addition to many different types of biological activity (antiviral, antimicrobial, antitumor, psychotropic, analgesic, etc.), toxicity and bioavailability, the review examines the simulation of important properties, such as water solubility, lipophilicity, as well as luminescence, and thermodynamic properties (melting and boiling temperatures, critical parameters, etc.). This review focuses on the stereochemical description of molecules within the simplex approach and details the possibilities of universal molecular stereo-analysis and stereochemical configuration description, along with stereo-isomerization mechanism and molecular fragment “topography” identification.

A series of adamantane derivatives (rimantadine and amantadine) incorporating amino-acid residues are investigated by simplex representation of molecular structure (SiRMS) approach in order to found correlation between chemical structures of investigated compounds and obtained data for antiviral activity and cytotoxicity. The obtained data from QSAR analysis show that adamantane derivatives containing amino acids with short aliphatic non-polar residues in the lateral chain will have good antiviral activity against the tested virus A/H3N2, strain Hong Kong/68 with low cytotoxicity. QSAR experiments and in vitro data also show good correlation and reveal that modified adamantine derivatives including guanidated in the lateral chain amino acid and ?-amino acids as substituents show low to none activity.

The QSPR methodology is very promising for the creation of new materials, including materials based on inorganic compounds. However, the majority of QSPR descriptor systems are applicable only for organic molecules. In this work the 1D - QSPR descriptor system is proposed for analysis of the properties of various inorganic compounds. These descriptors are easily accessible, as they describe the most fundamental atom properties. The combinatorial schemes for computing these descriptors provide for their wide variety. The effectiveness of the proposed approach has been demonstrated to study the refractive indices and melting points of various inorganic compounds - components of potential optical film-forming materials. The developed QSPR models are suitable for the evaluative virtual screening of inorganic compounds; the mean relative error of prediction is 6 - 15%. The interpretation of the developed models reflects the nature of interatomic interactions in compounds with ionic structure.

An adequate QSAR model based on the simplex representation of the molecular structure was built in order to optimize the search for new anti-influenza agents. Structural interpretation of the model allowed us to identify molecular fragments that determine the activity of compounds against human influenza viruses. Further virtual screening and targeted synthesis allowed us to select a group of potentially effective compounds, three of which, derivatives of piperidine and isoindoline, turned out to be the most promising.

Одеський національний медичний університет

In this chapter we describe different structural, physicochemical and stereochemical approaches towards interpretation of QSAR models based on simplex representation of molecular structure (SiRMS). These techniques are feasible due to the flexible nature of SiRMS, which may encode not only structural and physicochemical features of molecules, but also stereochemical ones (to represent molecules with different types of chirality). The developed approaches to structural and physicochemical interpretation do not depend on used machine learning methods that makes it possible to easily interpret traditional "black box" models like Support Vector Machine and Random Forest. We demonstrated an applicability of the developed interpretation approaches in a number of case studies including classical Hammett and Free-Wilson analysis, as well as several data sets with various physical and biological end-points. A good correspondence of the interpretation results with classical Hammett and Free-Wilson approaches supports validity of the proposed approaches. The analysis of different data sets with different end-points showed three possible scenarios of QSAR models' interpretation depending on the mechanisms of action for studied compounds that brings us to a conclusion that despite all models are interpretable, not all end-points are. The stereochemical interpretation was applied to the classical Cramer's set of steroids and to the data set that includes compounds with mixed central and axial chirality. In both cases we demonstrated the substantial contribution of the chiral descriptors in 2.XD QSAR models and revealed certain stereochemical features, which have the biggest contributions to investigated properties. As SiRMS represents an attractive framework for developing predictive and interpretable models, we developed several open-source software tools to make it available for the community. They are discussed at the end of the chapter.

New method of structural descriptors generation for the solving of QSAR tasks has been developed by authors. It is shown that mentioned approach allows generation of the set of structural parameters with the quite adequate level of description of molecules and their properties. Efficiency of developed approach was shown base on ACE ingibitors.

In this study, the topological informational field was applied for the assessment of equivalence or nonequivalence of atoms and molecular fragments in structurally homogeneous chiral fullerenes. Two types of so-called topological informational potentials were calculated using noniterative heuristic method. Application of methods that allow estimating the nonequivalence of similar atoms could be a breakthrough for the description of highly homogenous structures. It was shown that method, which takes into account multiple paths in the molecular graph, is the most efficient. Results of equivalence/nonequivalence analysis allow to differentiate sources of molecule's chirality.

A model developed to predict aqueous solubility at different temperatures has been proposed based on quantitative structure-property relationships (QSPR) methodology. The prediction consists of two steps. The first one predicts the value of k parameter in the linear equation lgSw=kT+c, where Sw is the value of solubility and T is the value of temperature. The second step uses Random Forest technique to create high-efficiency QSPR model. The performance of the model is assessed using cross-validation and external test set prediction. Predictive capacity of developed model is compared with COSMO-RS approximation, which has quantum chemical and thermodynamic foundations. The comparison shows slightly better prediction ability for the QSPR model presented in this publication. © 2016 Wiley Periodicals, Inc.

QSAR-studies of such classes of the organic compounds as steroids, are important because they can expand information about optimal ligands, research of the compounds analogical to existing steroids and understanding factors important for binding with receptors. In this study, we represent «2.5D»-SiRMS approach which is an expansion of the simplex representation of the molecular structure considering the labels of chirality. Steroid set of Kramer was used for test study, and set of ecdysteroids with affinity data to ecdysteroid receptor as the main target of the study. «2.5D»-SiRMS allowed to get satisfying QSAR models for both of those tasks. For Kramer set statistical parameters are: R2=0,84: Q2=0,79, RMSE=0,51. For ecdysteroids set statistical parameters are: R2=0,94: Q2=0,79, RMSE=0,44. Those results are comparable or higher than those of most of 3D-QSAR approaches. Functional and structural interpretations of the QSAR-model for ecdysteroid receptor affinity are also given in this study. There was shown that hydrophobic and electrostatic factors are the most important to the affinity. Analysis of structural fragments’ influence also allowed to distinguish some fragments, which provide activity more than other ones.

The structure—acute-toxicity relationship of organic acids and their derivatives was studied. The effect of the structure of 88 organic compounds on the acute toxicity upon i.p. administration in mice was studied using 2D simplex representation of the molecular structure and partial least-squares methods. Satisfactory quantitative structure—activity relationship (QSAR) models were constructed and analyzed to reveal the structural fragments that enhance toxicity.