Background. Propoxazepam is a new anelgetic agent of the benzodiazepine group, chemically known as 7-bromo-5-(o-chlorophenyl)-3-propyloxy-1,2-dihydro-3H-1,4-benzodiazepine-2-one. Propoxazepam is considered a possible substrate of the CYP system, so its effect of on the CYP3A4 enzyme activity was investigated in vitro using human liver microsomes. Objective. To evaluate the effects of propoxazepam on CYP3A4 activity in vitro using testosterone and midazolam as markers of metabolic activity for CYP3A4 in human liver microsomes. Methods. Midazolam (1′-hydroxylation reaction) and testosterone (6β-hydroxylation reaction) were used as markers for CYP3A4-mediated activity. Ketoconazole (0.2 μM) was used as a positive control for reversible inhibition, and troleandomycin (50 μM) for metabolism-dependent inhibition. For reversible inhibition, propoxazepam was added together with the corresponding substrate and cofactor (NADPH), while for metabolism-dependent inhibition, it was incubated with microsomes and cofactor for 30 minutes prior to substrate addition. Results. Propoxazepam at various concentrations (0 to 100 μM) consistently inhibited CYP3A4 activities for both substrates, showing a similar "concentration–activity inhibition" dependence, with IC50 values of 52.3 ± 4.9 μM for midazolam and 46.1 ± 9.2 μM for testosterone. For metabolism-dependent inhibition, IC50 values were 36.6 ± 8.6 μM for midazolam and 28.3 ± 7.4 μM for testosterone. Given that the binding of propoxazepam to microsomal protein under the experimental conditions, which reflected those in the IC50 experiments, was low, no microsomal binding correction factor was applied to the reported IC50 values. Conclusions. The highest predicted unbound Cmax plasma concentration of propoxazepam, above which interactions can occur, is between 0.462 and 0.524 μM, or 462 and 524 nM. This corresponds to concentrations of 188 to 214 ng/mL (based on the molecular weight of propoxazepam, 414.73 g/mol). According to pharmacokinetic data, these concentrations are not achievable after a single oral administration. Further studies are required for multiple-dose administration.

Background. Oxaliplatin (OXP), a third-generation chemotherapeutic platinum compound, is widely used in treating metastatic colorectal cancer. However, its clinical utility is limited by oxaliplatin-induced peripheral neuropathy (OIPN), a dose-dependent and often persistent adverse effect characterized by sensory dysfunction such as cold allodynia. Current pharmacological options for OIPN management are limited, with duloxetine being the only drug recommended with moderate confidence by clinical guidelines. Novel analgesics with alternative mechanisms of action are urgently needed. Objective. This study aimed to evaluate the antihyperalgesic (analgesic) effect of propoxazepam, a novel benzo­diazepine derivative with known GABAergic and glycinergic activity, in a rat model of OXP-induced peripheral neuropathy. Methods. Chronic peripheral neuropathy was induced in male Sprague–Dawley rats via repeated intraperitoneal injections of OXP (4 mg/kg, twice weekly for 3 weeks). Cold allodynia was assessed using the paw immersion test at 10 °C. Rats received a single oral dose of propoxazepam (0.5–8 mg/kg) or duloxetine (100 mg/kg) on days 4, 11, and 18, with paw withdrawal latency (PWL) measured at 60, 120, and 180 minutes post-administration. Data were analyzed using Student's t-test with p £ 0.05 as the threshold for statistical significance. Results. OXP administration significantly reduced PWL, indicating development of cold allodynia. Propoxazepam demonstrated a dose-dependent analgesic effect starting as early as Day 4. Significant increases in PWL were observed at doses of 4 and 8 mg/kg, with maximal effects on Day 11 (up to 62% relative to the control). While duloxetine induced a stronger initial effect (~70–75%), it diminished rapidly to 19% by 180 minutes. Lower doses (0.5–2 mg/kg) of propoxazepam did not show statistically significant effects. The analgesic effect of propoxazepam peaked at 120 minutes post-administration and declined by 180 minutes. Conclusions. Propoxazepam effectively reduces cold allodynia in a rat model of OIPN in a dose- and time-dependent manner. Its analgesic efficacy, mediated through GABAergic and glycinergic modulation and supported by anti-inflammatory properties, positions it as a promising candidate for treating chemotherapy-induced neuropathic pain. Given its favorable safety profile and novel mechanism, propoxazepam warrants further investigation in clinical trials. Objective. This study aimed to evaluate the antihyperalgesic (analgesic) effect of propoxazepam, a novel benzodiazepine derivative with known GABAergic and glycinergic activity, in a rat model of OXP-induced peripheral neuropathy. Methods: Chronic peripheral neuropathy was induced in male Sprague-Dawley rats via repeated intraperitoneal injections of OXP (4 mg/kg, twice weekly for 3 weeks). Cold allodynia was assessed using the paw immersion test at 10°C. Rats received a single oral dose of propoxazepam (0.5–8 mg/kg) or duloxetine (100 mg/kg) on days 4, 11, and 18, with paw withdrawal latency (PWL) measured at 60, 120, and 180 minutes post-administration. Data were analyzed using Student's t-test with p ≤ 0.05 as the threshold for statistical significance. Results. OXP administration significantly reduced PWL, indicating development of cold allodynia. Propoxazepam demonstrated a dose-dependent analgesic effect starting as early as Day 4. Significant increases in PWL were observed at doses of 4 and 8 mg/kg, with maximal effects on Day 11 (up to 62% relative to the control). While duloxetine induced a stronger initial effect (~70–75%), it diminished rapidly to 19% by 180 minutes. Lower doses (0.5–2 mg/kg) of propoxazepam did not show statistically significant effects. The analgesic effect of propoxazepam peaked at 120 minutes post-administration and declined by 180 minutes. Conclusion. Propoxazepam effectively reduces cold allodynia in a rat model of OIPN in a dose- and time-dependent manner. Its analgesic efficacy, mediated through GABAergic and glycinergic modulation and supported by anti-inflammatory properties, positions it as a promising candidate for treating chemotherapy-induced neuropathic pain. Given its favorable safety profile and novel mechanism, propoxazepam warrants further investigation in clinical trials.

The pharmacotherapy of pain syndrome remains a significant and pressing medical issue. Therefore, scientists from various medical, pharmaceutical, and chemical specialties are working towards a solution. The study investigated the analgesic activity of N-(gamma-aminobutyril)-1-aza-4,7,10,13-tetraoxacyclopentadecane hydrochloride (gabalgin), a new original compound, on laboratory animals. The severity and duration of the analgesic activity were evaluated using the "hot plate", "tail flick", "acetic writhing test", and the neuropathic pain model, which was reproduced by ligation of the sciatic nerve in rats. The test compound was administered intraperitoneally at a dose of 3 mg/kg. The study found that gabalgin exhibits significant analgesic activity in all pain perception models, with comparable or superior strength to the comparison drugs ketorolac, gabapentin, and diclofenac. Additionally, gabalgin's antinociceptive effect lasts longer than diclofenac.

The analysis of the dose-effect pharmacological action for propoxazepam on the models of chemically and electrically induced seizures is carried out. The peculiarities of the compound influence on the different genesis seizures manifestations and their redistribution are determined. Pharmacological indices (therapeutic index, wideness, interval, and safety factor) have been calculated, which characterize the efficacy and safety of propoxazepam. The data presented suggest that the future use of propoxazepam as an antiepileptic agent is more secure in those pathologies that are more relevant to the GABA- and glycine-ergic mechanisms.

All rights reserved. Printed in the United States of America. No part of this publication may be reproduced, distributed, or transmitted, in any form or by any means, or stored in a data base or retrieval system, without the prior written permission of the publisher. The content and reliability of the articles are the responsibility of the authors. When using and borrowing materials reference to the publication is required.

Recently, scientists have established that several benzodiazepines were found to enhance the activation of a cAMP response element pathway by α1A-adrenergic receptors, but this effect was attributed to off-target inhibition of phosphodiesterases 4. The study explores the pain-relief potential of 1,4-benzodiazepines using in silico methods, focusing on their interaction with α1A-adrenoceptors (α1-AR) and phosphodiesterase 4 (PDE4). AutoDock Vina-1.2.5 and Glide (Schrödinger Suite) (2023-2) were used to calculate the binding affinities and determine the features of their interactions by the molecular docking method; PlayMolecule software was used to perform molecular dynamics. Propoxazepam exhibits moderate free binding energy for α1A-adrenoceptors, as indicated by its average molecular mechanics/generalized Born surface area (MMGBSA) and Glide Score values. Compared to propoxazepam, 3-hydroxypropoxazepam has enhanced predicted affinity values for the alpha 1A adrenergic receptor, primarily due to the hydroxyl group, which facilitates the formation of additional hydrogen bonds. Propoxazepam, along with its metabolite 3-hydroxypropoxazepam, demonstrates promising interactions with PDE4A, characterized by notably low predicted free binding energy MMGBSA and strong binding affinity computed via AutoDock Vina. Among other ligands, propoxazepam demonstrates the lowest MMGBSA value with PDE4A (phosphodiesterase 4A). The best predicted binding scores of interaction with phosphodiesterase 4 is observed for propoxazepam with PDE4B (phosphodiesterase 4B) -10.3 kcal/mol, according to AutoDock Vina. Propoxazepam and its derivative 3-hydroxypropoxazepam interact with the active sites of PDE4B and PDE4D (phosphodiesterase 4 B) via a “hydrophobic clamp”, a typical binding mode for PDE inhibitors, which relies on crucial hydrophobic interactions. Binding of propoxazepam and its metabolite 3-hydroxypropoxazepa to PDE4B reduces the fluctuations of M-pocket residues and supports the conclusion that ligand binding stabilizes the protein structure of PDE4B. The MMGBSA method predicts that propoxazepam and 3-hydroxypropoxazepam have the most favourable predicted binding energies with PDE4D (2FMO). Since 1,4-benzodiazepines bind to phosphodiesterase 4 similarly to its inhibitors, this may support the hypothesis that benzodiazepines may affect α1-AR by inhibiting PDE4. The study of the binding mechanisms of 1,4-benzodiazepines with phosphodiesterase 4 and alpha-1A adrenoceptors helps to expand the understanding of the analgesic and anti-inflammatory effect of benzodiazepines associated with these proteins, which can be taken into account in the development of new analgesic and anti-inflammatory agents.

Background. Osteoarthritis (OA) is a chronic degenerative joint disease that affects around 654 million persons aged ≥ 40 years worldwide; it most commonly affects joints of knees, hips, hands, and feet in people and is considered to be one of the most expensive chronic conditions to treat. The purpose of this study was to assess the antiallodynic effects of orally administered propoxazepam in the monoiodoacetate-induced knee osteoarthritis (MIA) model in rats. Materials and methods. Unilateral OA was induced by an intra-articular injection of MIA (2 mg/50 μl) into the tibio-femoral joint cavity of the right hindpaw of the rat at the beginning of the experiment (on D0) under gas anesthesia (3.5% isoflurane/3 L/min). Tactile allodynia was assessed using the electronic Von Frey test 2 hours after propoxazepam administration. To determine the statistical effect of the test substance and the reference substance, data were analyzed by a parametrical t-Student test for dependent sets. The significance was estimated at levels p ≤ 0.05 and p ≤ 0.01. Results. Our findings demonstrated that at 10 and 20 mg/kg, propoxazepam induced a significant increase in the paw withdrawal threshold as compared to the vehicle-treated group (+32 and +46 %), highlighting an antiallodynic efficacy. The mean effective dose (ED50) of propoxazepam in this model using the probit-method conditions was estimated as 33.8 mg/kg on rats. Conclusions. Propoxazepam demonstrates significant antiallodynic effects in a rat model of OA (p ≤ 0.05 for doses 2 and 4 mg/kg, p ≤ 0.01 for doses 10 and 20 mg/kg), suggesting its potential as a therapeutic option for managing pain associated with this condition. However, further studies are required to explore the long-term efficacy and safety profile of propoxazepam in chronic pain management related to OA.

Взаємодія між лікарськими засобами, як вплив одного препарату, дія якого змінюється (посилюється, зменшується або модифікується) присутністю іншого препарату при одночасному або послідовному їхньому застосуванні, є важливим питанням фармакотерапії. Оцінка ризику та користі сумісного прийому препаратів може бути здійснена Системою підтримки клінічних рішень, однак для цього необхідна відповідна база даних. Мета дослідження – визначити потенціал лікарської взаємодії пропоксазепаму в фармакокінетичній фазі, заснованого на його основних структурних і фізико-хімічних характеристиках й інформації, отриманої з бази даних DrugBank для аналізу in silico. Для молекули пропоксазепаму було визначено фізико-хімічні параметри (константа іонізації, pKa, log P, log D, кількість донорів та акцепторів протонів, розчинність) за допомогою програми ACD/pKaDB. З використанням програмного комплексу HIT QSAR було розраховано інтегральні та симплексні 2D дескриптори та характеристику структурних відмінностей до ліків навчальної бази (1134 структури) для прогнозування фармакокінетичних взаємодій. З урахуванням попередніх експериментальних і теоретичних досліджень визначено сполуки, що є подібними до пропоксазепаму, і передбачено фармакотерапевтичні групи, ліки з яких потенційно можуть брати участь у лікарських взаємодіях з пропоксазепамом. Найнебезпечнішою є взаємодія бензодіазепінів з інгібіторами протеази та макролідами.

Мета дослідження: оптимізувати анестезіологічне забезпечення та післяопераційне знеболення пораненим з поліструктурною вогнепальною травмою передпліччя та кисті Матеріали та методи: в дослідженні проведено проспективний аналіз 46-ти поранених з поліструктурною вогнепальною травмою передпліччя та кисті, котрих лікували автори дослідження на базі клініки ушкоджень Військово-медичного клінічного центру Центрального регіону. Усі пацієнти отримали поранення в російсько-Українській війні в період з 1.03.22 по 1.08.22. Результати. Нами було сформовано три групи пацієнтів в залежності від методу анестезії. Перша група пацієнти з провідниковою анестезією без ад’ювантів, друга група це пацієнти з провідниковою анестезією та додатковими ад’ювантами (дексметомідин та дексаметазон), третя група пацієнти з загальною анестезією. В результаті проведеного дослідження було встановлено, що згідно шкали ВАШ передопераційний біль в трьох групах пацієнтів був однакової інтенсивності та складав у першій групі 4,21±0,61 балів, у другій групі 4,13±0,56 балів, у третій групі 4,18±0,66 балів. Тривалість провідникової анестезії в першій групі була 462±45 хв. Біль одразу після оперативного втручання практично не відмічався. Через 2 години після операції біль оцінювався в 0,75±0,5 бали, через 12 годин 1,78±0,46 бали, через 24 години 3,89±0,48 бали, через 36 годин 4,01±0,32 бали. У пацієнтів другої групи тривалість провідникової блокади була значно вища (754±112 хв). Біль одразу після операції як і в першій групі був відсутній та через 2 години оцінка болю складала 0,67±0,25 бали за шкалою ВАШ, через 12 годин – 1,42±0,16 бали за шкалою ВАШ, через 24 години - 2,48±0,29 бала за шкалою ВАШ, через 36 годин (3,82±0,36 балів за шкалою ВАШ). У пацієнтів третьої групи одразу після операції відмічався біль 2,1±0,7 бали. Через 2 години після оперативного втручання відмічався біль, який був сильнішим ніж перед операцією (5,11±0,55 бали), через 12 годин – 4,89±0,56 бали, через 24 години – 4,35±0,59 бали, через 36 годин – 4,45±0,36 бали. Проаналізувавши суб’єктивну оцінку виникнення болю у пацієнтів яким проводилась регіонарна анестезія лише розчином МА (група 1) відмічалось значне посилення болю через 24 години після оперативного втручання (3,89±0,48 бали ), який наростав протягом 36 годин після операції (4,01±0,32±0,62 бали. У групи 2 відмічалась поступова регресія сенсорного блоку із незначним посиленням болю, яке не вимагало додаткового знеболення протягом 24 годин після оперативного втручання (2,48±0,29 бали), а через 36 годин після оперативного втручання (3,82±0,36 бали) пацієнти відмічали незначний біль. В 1-й групі 5 із 14 пацієнтів (35%) відмітили, що біль з’явився різко та супроводжувався не приємними парестезіями. У 2-й групі у всіх пацієнтів больові відчуття наростали плавно та поступово. Для оцінки тривалості знеболюючого ефекту регіонарного блоку порівнювалось дві групи пацієнтів. У пацієнтів першої групи середня тривалість симпатичного блоку дорівнювала 462±45 хв, що відповідає параметрам, які вказані у інструкції до лікарського засобу. У пацієнтів другої групи, яким до розчину МА додавали препарати ад’юванти, тривалість симпатичної блокади була вищою (754±112хв). Висновки. Отже, можна зробити висновок, що регіонарна анестезія з використанням додаткових ад'ювантів, таких як дексаметазон та дексмедетомідин, є оптимальним варіантом для забезпечення ефективного знеболення під час проведення реконструктивно-пластичних операцій при поліструктурній вогнепальній травмі передпліччя та кисті. Крім того, така анестезія сприяє зменшенню болю після припинення дії блокади, меншій частоті рикошетного болю та покращенню нічного сну протягом перших післяопераційних днів, а також може позитивно впливати на процес загоювання ран завдяки симпатичному блоку, який виникає при регіонарній анестезії. Для більш комфортних умов лікування ми рекомендуємо додатково використовувати седацію дексметамідином.

1. Katz J, Rosenbloom BN. The golden anniversary of Melzack and Wall’s gate control theory of pain: Celebrating 50 years of pain research and management. Pain Res Manag. 2015;20(6):285–6. doi: 10.1155/2015/865487. CrossRef Google Scholar

Introduction. Pain and inflammation are components of many diseases, including rheumatoid arthritis, osteoarthritis, osteoarthritis, allergic diseases, infections and cancer. To identify existing anti-inflammatory and analgesic agents, a number of in vivo animal models have been developed to simulate various aspects of effect and pain, which may be useful for evaluating the efficacy and safety of new therapeutic agents. Aims. Systematic analysis and generalization of data on the use of in vivo animal models for screening of identified anti-inflammatory and analgesic agents. Methods. To prepare this literature review, a systematic search was conducted in the databases of PubMed, Google Scholar and other scientific sources, using the keywords: «animal models», «screening», «anti-inflamatory», «analgesic», taking into account publications published 2013 to 2023 year. The main results. The analysis of the literature showed that the use of in vivo animal models for the screening of anti-inflammatory and analgesic agents is a direction of research. The review presents the most advanced models used to screen anti-inflammatory (carrageenan-induced paw wall, dextran-induced paw wall, formalin-induced paw wall, cotton ball-induced granuloma) and analgesic agents (hot plate method, hot tail immersion, electrostimulation of the tail). Data from such studies help establish the respective anti-inflammatory and analgesic properties of various compounds and establish their mechanisms of action. Conclusions. The use of in vivo animal models is a tool for screening negative anti-inflammatory and analgesic agents. These models do not allow conducting more objective and representative studies that help in the development of new medicines. These literature reviews serve as an important basis for further research in this direction.

Вступ. Пропоксазепам (похідне бензодіазепіну) є новаторським анальгетиком, що одночасно гальмує гострий і хронічний біль, з компонентами протизапальної та протисудомної дій, які залежать від стану рецептора гамма-аміномасляної кислоти. Відомості про можливу взаємодію сполуки з іншими препаратами на рівні цитохрому Р450 (CYP) на сьогодні відсутні. Мета дослідження – вивчити показники спектральних змін загального CYP мікросом печінки щурів при взаємодії з пропоксазепамом та його 3-гідроксиметаболітом, що опосередковано може свідчити про взаємодію сполуки з іншими лікарськими засобами. Методи дослідження. Досліди проведено на статевозрілих щурах лінії Вістар масою 150–180 г, яких поділили на дві групи: 1-ша – тварини, яким протягом 3 днів вводили фенобарбітал (80 мг/кг); 2-га – тварини, яким упродовж 3 днів вводили 3-метилхолантрен (40 мг/кг). Мікросоми печінки щурів ізолювали шляхом ультрацентрифугування постмітохондріальної фракції в середовищі, що містить 1,15 % КСl і 40 мМ трис-НСl-буфер (рН 7,4), в ультрацентрифузі “Beckman” при 105 000 g. Мікросоми розводили 40 мМ трис-НСl-буфером (рН 7,4) до вмісту білка 2,6 мг/мл. Пропоксазепам та його 3-гідроксиметаболіт розчиняли в метанолі до концентрації 30 мМ і додавали до 3 мл суспензії мікросом. Вміст CYP та його спект­ральні характеристики досліджували методом диференційної спектрофотометрії на спектрофотометрі “Aminco”. Результати й обговорення. Пропоксазепам (I) та 3-гідроксиметаболіт (II) при взаємодії із CYP печінки щурів, яким вводили фенобарбітал і 3-метилхолантрен, продемонстрували 2-й тип спектральних змін гемопротеїну, що є характерним при зв’язуванні сполук з гемовим залізом. Константи зв’язування I і II істотно відрізняються, що вказує на можливість взаємодії субстратів з різними ділянками CYP. Характерні точки (максимум, мінімум та ізобестика) спектра CYP були зміщені під час титрування II до довгохвильової ділянки порівняно з I. Пропоксазепам та його метаболіт проявляли незначну спорідненість до мікросом щурів, які отримували різні індуктори, значення Ks були в межах 0,76·10-4–1,25·10-4 М. Висновок. Кількісні показники інгібіторної активності I та II, визначені з використанням методу диференційної спектрофотометрії, є лише орієнтовними за своєю природою, але все ж можуть припус­кати принаймні значну можливість інгібіторної взаємодії при клінічному застосуванні ліків.

Методи комп’ютерного моделювання дають можливість оптимізувати процес попередньої оцінки потенціалу взаємодії майбутніх лікарських засобів. Авторами використано моделювання in silico для прогнозування та пояснення можливої взаємодії пропоксазепаму з ізоферментами CYP на молекулярному рівні. Для розрахунку вільної енергії взаємодії та визначення амінокислотних залишків процедурою молекулярного докінгу було застосовано програму iGEMDOCK v2.1, досліджувані ензими — комплекси ізоформ CYP із референтними лігандами (1A2 (2hi4), 2B6 (5uda), 2C8 (2nnj), 2C9 (1og5), 2C19 (4gqs), 2D6 (4wnu) та 3A4 (5te8), молекулами-субстратами для кожного ізоензиму вибрано відповідно фенацетин, бупропіон, амодіахін, диклофенак, S-мефенітоїн, буфуралол та мідазолам з тестостероном відповідно. Пропоксазепам має досить високі показники вільної енергії взаємодії з усіма ізоформами CYP (8,15—9,8 ккал/моль), однак є різниця в кількості спільних амінокислотних залишків, що беруть участь у взаємодії зі специфічними субстратами. За різницею енергії зв’язків можна припустити, що найменший конкурентний (інгібувальний) ефект пропоксазепам може мати відповідно на ізоформи 3A4 (із субстратом тестостероном) та 2D6. Аналіз взаємодій пропоксазепаму з різними ізоформами CYP з урахуванням їх індивідуальних субстратів дає підставу припустити можливість конкурентної взаємодії для 1А2, 2С19 та 2С8 і, меншою мірою, для 2С9, 3А4 та 2B6. Також можна очікувати, що пропоксазепам може бути субстратом для досліджуваних ізоформ цитохрому.

Problem. Pain therapy has remained conceptually stagnant since the opioid crisis, which highlighted the dangers of treating pain with opioids. TRPV1 receptors and their ligands have emerged as promising targets for the management of various pain conditions, including inflammatory and neuropathic pain. Further investigation into the activation and desensitization mechanisms of TRPV1 receptors, as well as the exploration of novel ligands with enhanced selectivity and efficacy, holds the potential to alleviate the burden of chronic pain. Aim. The study of interactions of ligands with the TRPV1 receptor by molecular docking and analysis of components of these interactions. Methods. In order to study the binding energy of the TRPV1 receptor with the researched compounds 8GFA – Cryo-EM structure of human TRPV1 in complex with the analgesic drug SB-366791 was utilized. The docking and QSAR prediction were carried out with propoxazepam, its possible metabolite 3-hydroxopropoxazepam, diazepam, oxazepam, SB-366791, RTX, capsazepin, capsaicin. The docking and QSAR build model using the Maestro Schrödinger Suite. The main results. Propoxazepam has the necessary pharmacophoric features to bind with TRPV1 recepor: region A-benzene ring; region B – the amide group (NH-C=O); region C – alkoxy group. The docking score of propoxazepam (-7.30 kcal/mol) indicates a stronger interaction with the TRPV1 receptor compared to oxazepam (-6.82 kcal/mol), 3-hydroxopropoxazepam (-6.49 kcal/mol), and capsazepin (-6.39 kcal/mol). When considering the increase in the free energy of interactions, the ligands can be ranked as follows: SB-366791 > Capsaicin > RTX > Capsazepin > Propoxazepam > Diazepam > 3-hydroxopropoxazepam > Oxazepam. Propoxazepam establishes two hydrogen bonds: one involving the NH group of the amide (resulting in a hydrogen bond interaction with the linker-neck) and THR550 of the protein, and another between oxygen of the alkoxy group (hydrophobic tail) and TYR511 of the TRPV1 receptor. Ligands with confirmed effects on the TRPV1 receptor also engage in interactions with the protein by forming hydrogen bonds with the same amino acids as the benzodiazepines, namely THR550 and TYR511. Propoxazepam is predicted to have relatively low potency or affinity for TRPV1 (predicted pIC50 value of –1.115), but this value is higher than other ligands. Conclusions. As propoxazepam has the necessary pharmacophoric features of the pharmacophore model of TRPV1 ligands, it could theoretically bind with this receptor. Propoxazepam creates hydrogen bond with TYR511 of the TRPV1 receptor as referent ligand SB-366791. Propoxazepam exhibits one of the largest contributions of hydrogen bonds in the energy of interaction with the receptor. According to QSAR modelling, all studied compounds (3-hydroxopropoxazepam, diazepam, oxazepam, propoxazepam) have low pIC50 values, which could indicate a relatively low potency or affinity for TRPV1. But propoxazepam has the highest predicted pIC50, it means that the model predicts it to be the most potent among the compounds.

Останнім часом велику увагу приділяють розробці лікарських засобів з полімодальним механізмом дії (мультитаргетні препарати), які можуть бути більш ефективними та безпечними ніж ті, що впливають лише на одну, чітко визначену ланку патологічного процесу. Значний інтерес з огляду на це становлять похідні краун-етерів, в яких фармакофорний фрагмент зумовлює специфічну фармакологічну дію, а залишок краун-етеру полегшує їхній транспорт крізь гістогематичні (зокрема, гематоенцефалічний) бар’єри. Один з представників – N-(γ-амінобутирил)-1-аза-4,7,10,13-тетраоксациклопентадекану (габальгін) характеризується антиамнестичною, антигіпоксичною та противосудомною дією та має низьку токсичність. Мета дослідження – визначити фармакокінетичні особливості габальгіну на етапах всмоктування, розподілу та метаболізму в організмі мишей. Білим безпорідним мишам вводили перорально 14C-габальгін (50 мг/кг, 0,074 Кю/моль) та визначали вміст радіоактивних сполук (вихідної та метаболітів) методом рідинної сцинтиляційної фотометрії. Встановлено, що максимальний вміст радіоактивних продуктів спостерігається через 0,5 год у плазмі та через 1–2 год у внутрішніх органах (печінка, нирки, легені), водночас не було виявлено органа або тканини, що накопичують 14С-продукти. За даними концентрації в плазмі крові абсолютна біодоступність після перорального введення складає ~ 0,97. Не було виявлено γ-аміномасляної кислоти та її подальшого метаболіту бурштинового напівальдегіду, отже, можна припустити, що вона не є метаболітом габальгіну, та ця частина зберігається в молекулі, принаймні, протягом часу дослідження.

Пропоксазепам (похідне 1,4-бензодіазепіну) є новаторським аналгетиком, що одночасно гальмує гострий і хронічний біль з компонентами протизапальної та протисудомної дії, яка залежить від стану рецептора гамма-аміномасляної кислоти, ГАМКА (ГАМК-Р). Відомості щодо участі відповідних ізоформ (субодиниць альфа) цього рецептора в прояві спектра фармакологічної дії пропоксазепаму сьогодні відсутні.Мета дослідження – визначити методами фармакологічного аналізу на моделях емоційно-поведінкових реакцій у мишей участь деяких ізоформ ГАМК-Р (субодиниці α1βγ2, α2βγ2, α3βγ2 та α5βγ2) у реалізації фармакологічної дії пропоксазепаму. Провести порівняння з даними дослідів in vitro щодо взаємодії пропоксазепаму з відповідними субодиницями ГАМК-Р.Дослідження проведено in vivo на білих безпородних мишах-самцях (20–25 г). Досліджувані сполуки вводили внутрішньоочеревинно в еквімолярних дозах: пропоксазепам – 10 мг/кг і діазепам – 6,82 мг/кг. Визначення поведінкових показників у тестах «відкрите поле», «стрижень, що обертається», «горизонтальна поперечина», «піднесений хрестоподібний лабіринт» та «гаряча пластина» проводили через 0,5, 1, 2 та 4 год після введення. Позитивним контролем був діазепам.Діазепам у низці поведінкових тестів показав задовільні результати, які характеризують цей клас психотропних препаратів, що свідчить про належну якість тесту, який використовується при з’ясуванні ступеня достовірності вимірювання, тобто, має відповідну валідність. У всіх зазначених фармакологічних моделях пропоксазепам виявляв анксіолітичний, седативний, міорелаксантний та аналгетичний ефекти, що дало можливість їх ранжувати залежно від ефективності.За інтенсивністю фармакологічні ефекти можуть бути розташовані в наступному порядку: аналгезія = седація > анксіолітична дія > порушення координації рухів > міорелаксація, що загалом відповідає залежності ефектів похідних 1,4-бенздіазепіну від концентрації (вплив на тонус м’язів і координацію рухів виникає при більш високих дозах, тоді як розвиток анксіолітичної дії спостерігається при менших дозах). Враховуючи відповідність між тестами та субодиницями ГАМК-Р, запропоновано наступну послідовність активності пропоксазепаму відповідно до інтенсивності ефекту: (α2/α3, головний мозок) = α1 > (α2/α5) > (α2/α3 спинний мозок). Розглянуто можливі причини розбіжностей результатів емоційно-поведінкових реакцій у мишей (in vivo) та афінітету до різних субодиниць ГАМК- Р (in vitro).